病理性自身免疫应答的诱因

 

第二节　病理性 自身免疫 应答的诱因

一、自身抗原与佐剂的作用

（一）隐蔽抗原的释放

　　隐蔽抗原指体内某些与免疫系统在解剖位置上处于隔绝部位的抗原成分。按Burnet学说，由于这些抗原在胚胎期未曾与免疫系统发生过接触，故体内能与这些抗原起反应的免疫活性细胞未消失。在手术、外体或感染等性况下，隐蔽抗原释入血流或淋巴道与免疫系统接触，从而发生 自身免疫 。精子、眼晶状体、神经髓鞘磷脂碱性蛋白、某些器官、细胞（如甲状腺、胃壁细胞等）特异的微粒体抗原属此类型。实验证明，将眼晶状体或精子抗原注入动物自身体内，可诱发自身抗体。人体输精管结扎可形成抗自身精子的抗体以及眼球损伤后则可发生交感性眼炎。

（二）经改变的自身抗原

　　一系列生物、物理、化学因子均可使自身抗原成分改变以致引起 自身免疫 反应。微生物感染机体，破坏组织、细胞造成自身组织抗原改变，使之成为非已的物质而产生自身抗体。例如肺炎支原体感染可改变红细胞表面的Ⅰ血型抗原，产生抗红细胞的冷凝集素。又如在感染过程中，中性粒细胞吞噬细菌后释放出溶酶体酶，改变了自身IgG分子结构。这种变性的IgG可作为非已物质刺激机体产生抗IgG抗体，这种抗体主要是IgM，即类风湿因子。类风湿因子。类风湿因子在少部分正常人（老年人）中以及在很多慢 性病 患者体内均可发现，如梅毒、瘤型麻风、结核、乙型肝炎以及一些寄生虫感染。此外，溶酶体酶也可改变自身细胞表面抗原，使产生抗粒细胞抗体，引起粒细胞减少。

　　近年来人们注意到病毒感染与自身免疫的发生有密切关系，如风疹和乙型肝炎病毒感染后可发生血管炎和关节炎；巨细胞病毒和EB病毒感染可引起Coombs试验阳性的溶血性 贫血 ；系统性 红斑狼疮 （SLE）患者血清中可测出抗麻疹病毒、EB病毒等抗体。

在病毒感染如乙型肝炎病人中还常发现抗核抗体、抗线粒体、抗平滑肌抗全等多种自身抗体。现已知病毒感染宿主时，在病毒进入细胞复制繁殖的过程中，病毒抗原能整合到宿主细胞表面，使宿主细胞膜抗原或组织相容性抗原、微丝肌动蛋白等成分发生改变。

　　化学药物引起自身抗原的改变也并不少见。如长期服用α-甲基多巴的患者中有10%～15%Coomba试验阳性，约有1%可发生自身溶血性贫血。这种病人在红细胞成熟过程中受药物影响改变了红细胞膜上的Rh系统的e抗原，产生抗红细胞抗体。又如长期服用肼苯达嗪、普鲁卡因酰胺、异烟肼等药物可引起 红斑狼疮 样综合症，常可测得抗核抗体。这些药物能与细胞内组蛋白或DNA结合，改变自身组织成分产生自身抗体。长期来观察到组织中损伤也可引起自身免疫反应，推测可能是由于组织抗原受到部分酶解，使天然分子中原处于隐匿部位的抗原决定簇暴露，被机体作为新抗株加以识别，这种看法有一定的实验根据，例如兔甲状腺球蛋白经胰酶消化处理后可使兔产生免疫反应，经白细胞蛋白酶消化的兔的甲状腺球蛋白也能引起兔的甲状腺炎。

（三）交叉抗原

某些微生物的抗原与自身组织成分有共同抗原性。因此在感染这些微生物后，机体所产生的抗体或致敏淋巴细胞对有关的自身组织也可产生免疫反应。如A组溶血性链球菌某些型别的胞壁抗原和胞浆膜抗原与人肾基底膜及心瓣膜成分相同，也与人心肌、骨骼肌、小动脉平滑肌相同，因此溶血性链球菌感染与风湿病和肾小球肾炎有密切关系（表16-1）。又如大肠杆菌O14与结肠粘膜有类似的抗原性，它与溃疡性结肠炎的发生有关。

最近研究注意到热休克蛋白（heat shock protein,HSP）或称应激蛋白（stress protein,SP）在诱导自身疫病发生中的作用。1926年Ritossa首先观察到正常果蝇暴露于高温后，其唾液腺染色体蓬松隆起。12年后，Tissieres等证实果蝇染色体遇热后的上述变化是由染色体内基因转录合成一种特定的蛋白质所致，遂提名为热休克蛋白。此后的研究发现，除温度外，各种应激因素，如感染、创伤、化学品等生物、理化因子、均可诱生这类蛋白合成增加，故又称应激蛋白。现知HSP存在于一切生物细胞，包括原核及真核细胞。按其分子量大小成分HSP90，HSP70，HDP60，小HSP四个家族，各含数个成员。HSP在进化上具有很大的保守性。因此其它物种来源的（各种病原体）HSP与人类的HSP（或其它抗原）有很大的相似性，或称分子模拟（molecularmimicry）。目前认为，感染诱导自身免疫病的重要原因之一是与HSP的参加有关。

表16-1 与人体组织起交叉反应的链球菌抗原

菌体抗原 细菌 人体组织抗原 组别 型别 细胞壁M蛋白 A 1，5，19，29 心肌 胞壁蛋白-脂肪- A 　　 心肌 糖复合物 G 除24型外 骨格肌 胞壁多糖体 A 　  心瓣膜粘蛋白 胞膜糖蛋白 A   肾小球基底膜 细胞膜 A 12 组织相容性抗原

至今研究最多的为HSP60家族的作用，该家族成员包括分子量60KD上下的多个蛋白质。微生物的HSP65（HSP60家族）是优势蛋白，感染该微生物的人体中有40%T细胞应答是针对这一蛋白质的。该蛋白质有仅与人类HSP60相当，而且已经检出至于少与人类19个已知自身抗原的氨基酸序列有相似性，并与相应自身免疫的发生有关。仅举数例列表（16-2）。

表16-2 HSP60与人自身抗原相似性

HSP60区域 已知自身抗原 自身抗原区域 相似程度% 有关疾病 1～17 髓过氧化物酶 594～610 60 肾小球肾炎 7～21 细胞色素P450 359～372 64 慢性活动性肝炎 65～75 甲状腺球蛋白 393～403 58 慢性甲状腺炎 86～100 肌凝蛋白重链 516～530 62 柯萨基心肌炎 101～123 细胞角蛋白 83～105 58 类 风湿性关节炎 108～117 DNA-结合蛋白 73～82 58 SLE 468～480 乙酰胆碱受体 133～145 63 重症肌无力

（四）非特异免疫细胞刺激剂

上述自身抗原仅激活相应抗原特异的淋巴细胞克隆。而非特异免疫细胞刺激剂，如佐剂、T、B细胞多克隆激活剂和近年来发现的超抗原，通过多克隆激活静止的自身反应性T、B细胞，促进自身免疫应答甚至自身免疫病的形成。福氏完全佐剂联合自身组织匀浆或已知纯化自身抗原被广泛用于诱发实验性自身免疫病的方法并获得满意结果。

二、机体因素

内因包括机体内的各种重要条件因素，相同外因作用下，内因条件不同，后果也不同。

（一）遗传因素

临床上早就发现自身免疫性疾病的发生有家族史倾向。在动物实验研究中陆续发现了几种自身免疫病的品（NZB、NAB/NAWF1小鼠OS来亨鸡等）进一步提示遗传与自身免疫病的关系。70年代以来，对人白细胞抗原（HLA）的研究有了很大的进展。发现HLA与某些疾病，特别是与某些自身免疫性疾病的发生密切相关。如患有强直性脊椎炎的病人中90%以上带有HLA-B27抗原。凡带有HLA-B8、DW3、DRW3单体型的人发生多种