基因治疗研发和产业化发展策略

吴小兵博士

中国CDC病毒病预防控制所病毒基因工程国家重点实验室（副研究员）
本元正阳基因技术股份有限公司/863计划 生物 领域病毒基因载体研发基地（技术总监）
(2004年4月）

一、基因治疗回顾
早在１９６８年，美国科学家迈克尔·布莱泽在的文章，首次在医学界提出了基因疗法的概念。但直到１９９０年，人类才首次进行了相关临床试验。美国FrenchAnderson于1990年9月进行了逆转录病毒载体介导的腺苷脱氨酶（ADA）基因导入人自身T淋巴细胞扩增后输回患者体内，取得了确切的治疗效果。成为世界基因治疗历史上标志性的事件，拉开了基因治疗研究和开发的序幕。
基因治疗首次提出了将遗传物质导入体内来治疗人类疾病的概念。一方面，它的实现将为医学带来革命性的进步；另一方面，基因治疗无论从技术上还是伦理学上都涉及到许多新概念、新问题和新挑战。因此，从一开始基因治疗就引起了学术界和产业界乃至公众的极大热情和关注，同时也一直伴随着疑问和争议。1990年至今已开展了600余项基因治疗临床试验，试验的患者人数超过3500人。
美国、欧洲、芬兰和日本等国都成立了专业化的基因治疗协会，其中以美国基因治疗协会（ASGT，1996年成立）和欧洲基因治疗协会（ESGT，2001年正式成立，前身可追溯到1992年）办得最为成功，它们分别创办了基因治疗专业杂志“分子治疗”（MolecularTherapy）和基因医学杂志（J.GeneMedicine）,成为基因治疗研究者必读的期刊。这两个协会每年分别举办基因治疗年会，及时汇集世界上该领域研究的最新动态。
除了学术研究以外，美国和欧洲的企业在基因治疗发展的较早期就开始介入该领域。据报道全世界每年用于基因治疗研究的总投入约10亿美元，主要集中在美国，其次是欧洲。初步统计，美国现有基因治疗公司100多家。全球有基因治疗公司200余家。
由于基因载体技术是基因治疗中的核心技术，具有很强的通用性，同一种载体无论携带什么不同的基因，都具有基本相同的生产工艺和质量标准。因此，国外对设立基因载体中心和相应的GMP设施十分重视，向科研院所、医院和大学研究者提供专业化载体生产制备和检测服务的组织和企业应运而生，成为基因治疗行业中的重要成员。这种分工使从事基因治疗的基础研究和临床试验的研究者或公司不必投入大量的时间和精力进行载体的制备，而是专注于创新性探索和研究。在美国已成立了5家受NIH资助国家基因载体实验室（NGVL），分别提供逆转录病毒载体、腺病毒载体、AAV载体、质粒DNA等的制备检测服务和安全性评价服务。有些大学和医院也有自己专门的载体中心（vectorcore）,此外还有许多提供某种或几种基因载体合同生产和服务的不同规模的公司。ESGT网站上公布的提供基因载体生产和检测的公司（ManufacturingandTestingCompanies）就有20家之多。
我国的基因治疗研究在国家863计划启动后的第一个5年计划（国家七五期间）就获得了立项支持（1987-至今），早期从事基因治疗研究的中国科学家包括顾建人、刘德培、吴旻、薛京伦等及他们领导的课题组。1991年我国复旦大学薛京伦教授主持了世界上首次血友病B的基因治疗临床试验研究。十几年来，我国的基因治疗研究受到了863计划、国家自然科学基金、攀登计划等科技计划的支持，培养了一批长期从事基因治疗研究的科研队伍。在基因治疗临床研究方面，初步统计我国SDA批准进行了7项临床试验方案，主要涉及的疾病包括血友病B、脑瘤、头颈部肿瘤、肢体缺血等,所使用的基因载体涉及逆转录病毒、腺病毒、AAV和质粒DNA。2004年初，我国批准了治疗头颈部肿瘤的腺病毒-P53注射液的生产文号，成为世界上第一个上市的基因治疗药物，打破了基因治疗无上市药物的僵局，在国际上引起极大反响，增强了研究者和投资者对基因治疗研究开发和产业化的信心。

二、基因治疗研究和开发的重点
基因治疗的研究主要应包括以下内容：
1、治疗基因或阻断性核酸
治疗基因或阻断性核酸是基因治疗中的需要递送到细胞内的核酸物质，携带的是功能基因的遗传信息或特异性阻断基因功能的信息。主要的种类有1）编码蛋白质的DNA（完整基因或cDNA）；2）编码RNA的DNA（包括反义核酸、核酶、干扰RNA等）；3）RNA片段（如反义的寡聚RNA）。
人类基因组计划的实施和完成为医药研发提供了巨大的资源库，同时也极大地改变了人们诊断、预防和治疗疾病的思路。如果说基因组计划是挖开了金矿的话，功能基因组计划则是对矿藏进行开采、甄别、鉴定和标价。人们必将了解到更多的疾病与基因的关系，获得更多的治疗基因和“有害基因”。因此，基因治疗研究应该密切关注功能基因组和疾病基因组研究的进展。