癌症靶向治疗新动向及新思路

钱其军1，3 刘新垣2，3 吴孟超1
1第二军医大学东方肝胆外科医院 2中科院上海生化及细胞所 3浙江理工大学生命科学院

一、前言
在人类疾病中，恶性肿瘤是威胁人们的常见病，也是人类生命的主要“杀手”之一，因此癌症的治疗始终是人类十分重视的大课题。传统的放、化疗存在抗肿瘤能力低、杀伤指数过小、副作用大等一系列缺点。为了增加疗效减少毒性，人们提出“介入”治疗和定向放疗的方法，希望能以此达到特异性杀灭癌组织的目的，但由于肿瘤的一些微小转移灶难以被检测到，这种物理学方法对肿瘤的靶向治疗非常有限。
随着对于肿瘤细胞信号传导的途经的研究不断深入，人们对肿瘤细胞内部的癌基因及抗癌基因相互作用以及肿瘤微环境的影响己越来越清楚，特别最近人们逐渐到肿瘤细胞中可能存在一群具有类似干细胞功能的细胞，这群细胞虽然数量很小，但肿瘤的发生、发展、复发及转移中起重要作用。因此，针对肿瘤的特异性分子靶点的设计抗肿瘤治疗新方案，具有针对肿瘤治疗特异性强，效果显著，基本上不损伤正常组织，这种肿瘤靶向治疗是肿瘤治疗中最有前景的方案。目前肿瘤靶向治疗主要包括肿瘤的单克隆抗体治疗，基因治疗和病毒治疗、细胞载体的靶向治疗、细胞信号转导分子抑制剂、新生血管抑制剂等。

二、基因治疗和病毒治疗
根据2004年12月的统计共900多个方案进入临床,63.4%用于癌症的治疗。癌症的基因治疗目前主要是用复制缺陷型载体转运抗血管生成因子、抑癌基因、前药活化基因（如HSV-1胸腺嘧啶激酶）以及免疫刺激基因。其中以腺病毒携带P53临床进展最为迅速，全球至少有5个进入Ⅲ期临床试验，其中我国彭朝晖教授的Ad-P53已于今年上市，并成为世界上第一个上市的基因治疗药物。
尽管如此，肿瘤基因治疗仍存在很多障碍，主要原因还是载体问题，1. 不能特异性靶向肿瘤细胞； 2. 治疗基因在肿瘤细胞中高效表达低，不足以消灭肿瘤。对于靶向治疗包括采用特异性启动子，从而使抗癌基因在肿瘤细胞特异性表达；病毒载体外壳的改变而靶向肿瘤细胞等等；非病毒系统将质粒与小肽结合从而特异靶向肿瘤细胞，在我国以顾健人院士工作最为出色。
目前肿瘤特异性溶瘤病毒的研究的数量一直在增加。尽管天然的肿瘤选择性病毒，如新城疫病毒、呼肠孤病毒和自主复制的细小病毒也在试验中，但是多数的溶瘤病毒仍是由腺病毒或HSV改建而来。从动物模型和临床试验得到的数据表明，一些溶瘤病毒将成为实体瘤治疗的有效手段。对于转移癌的治疗是肿瘤治疗最具有挑战性的课题，在最近几年内，“病毒治疗”很可能成为某些类型癌症一种极具有效的治疗手段。ONYX-015是研究最多者，它是在Adv.的E1B区删55KDa基因，相对特异性地进入并杀伤p53缺乏的肿瘤，故它与化疗合用取得63％的疗效，有一例肿瘤直径达10cm也全部消退了，曾被视为肿瘤治疗一个突破，Anderson也曾给予好评，但由于肿瘤增殖及靶向性特异性不足，目前美国ONYX公司已暂停其Ⅲ期临床试验。钱其军博士与刘新垣院士在肿瘤特异性溶瘤病毒方面建立了多个技术平台，研制了多个肿瘤特异性增殖的溶瘤病毒，上海三维生物技术有限公司类似于ONYX-015溶瘤病毒H101已进入Ⅲ期临床试验。
1999年　我们倡建一种在肿瘤增殖病毒治疗及肿瘤基因治疗基础上的新方案---基因-病毒治疗，后称癌症的靶向基因-病毒治疗，这种方案是利用肿瘤增殖病毒治疗在肿瘤细胞特异性增殖，从而靶向肿瘤，高效表达抗癌基因。不论从理论上还是我们在体外及动物体内的研究结果而言，靶向基因-病毒治疗的疗效均明显优于单一的肿瘤增殖病毒治疗或传统的肿瘤基因治疗的疗效。这个方案己申请11个国内外专利及8项国际专利，已取得重要成果，具有巨大潜力，文章已发表在国际著名杂志如Cancer Research、Hepatology、Mol Therapy、Int J Cancer等。接着刘新垣院士根据肿瘤信号传导途经不同位点，特别针对抗凋亡蛋白（IAP）高表达的肿瘤细胞，提出了靶向双基因-病毒治疗，这种治疗能够更快、更彻底杀灭肿瘤细胞，取得好的成果。
无论基因治疗和病毒治疗，其靶向肿瘤的机制均是通过肿瘤膜蛋白受体、特异性启动子及特异性某种在正常细胞中必需而在肿瘤细胞非必需的基因缺失,从而实现特异性靶向肿瘤或在肿瘤细胞中特异性增殖，而我们提出的基因-病毒治疗或双靶向病毒-双基因治疗进一步增加特异性抗癌基因以期进一步提高疗效。临床上这种治疗在局部给药时将产生很好的疗效，但如果全身给药治疗来彻底铲除转移灶的肿瘤，它仍面临一系列问题需要解决，首先，真正到达肿瘤组织与肿瘤细胞结合的重组病毒很少，主要由于以下几点：1.从静脉注射部位到肿瘤组织病毒在这个“漫长的旅途”中病毒不断地降解及失活（半衰期）的影响，2. 一部分病毒与正常细胞及组织(非靶向)非特异性结合及吸收，3.被网状内皮系统(如肝脏的枯否氏细胞)的清除，4 .抗体和/或补体激活的中心作用，5.不能有效穿透实体肿瘤进入肿瘤内部表达；其次，肿瘤组织中的物理性学障碍如正常纤维或坏死组织影响载体的在肿瘤细胞间的弥散；再次，肿瘤细胞的异质性，大量的实验证明，肿瘤组织中的肿瘤细胞并非单一性，特别最近肿瘤干细胞的认识日益加深，很多病毒载体（特别在基因及病毒治疗中广为应用5及2型腺病毒）能否感染肿瘤干细胞值得进一步深入研究。