补体调节蛋白作用的同源限制性
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1968
补体调节蛋白作用的同源限制性
补体调节蛋白抑制功能的发挥往往具有同源限制性，即要求被调节的补体成分属于同一物种，否则补体将因得不到有效的反馈调节信号而持续激活，损伤相应的靶细胞和组织。一个典型的例子见于异种器官移植。图12-5展示的是猪-人非协调性器官移植体外膜型的一部分，即将猪器官作离体人血灌注，因而供者器官血管内流淌的是人的血液。人血中存在大量天然抗体(主要是IgM)，在识别猪血管内皮细胞表达的超急性排斥抗原(HRA)即。牛乳糖基(aGal)后，迅速激活补体级联反应，最终产生攻膜复合物，损伤表达c~Gal的血管内皮细胞，再加上其他的机制(包括组织因子等的激活)，引起血小板聚集，血栓形成，移植物坏死。其发生速度很快，一般在供血开始后1 h左右即造成血管阻塞，称为超急性排斥。但这种情况在同种异体器官移植中不会发生，因为移植物血管内皮细胞表达的补体调节蛋白来自同一物种，阻抑了补体的杀伤作用。然而，此处的异种移植表达于血管内皮细胞表面的补体调节蛋白如DAF却是猪源性的，无法对血管内激活的人源性补体分子行使抑制作用，即不能和人的C2b竞争性结合人的C4b，因而不能阻止C3转化酶的形成。显然，只要在猪的血管内皮细胞表达人的补体调节蛋白如衰变加速因子(DAF)，即可恢复对补体活性的反馈抑制，挽救这一异种移植器官。通过构建人DAF转基因猪，这一设想已获成功。
种间补体调节蛋白DAF失效引发超急性排斥
人血流流经异种(猪)移植器官血管，血流中预存的异种天然抗体(XNA)识别表达于猪血管内皮细胞表面超急排斥抗原(HAR)后，激发补体级联反应。在同种异体移植中，供者血管表面表达的是人补体调节蛋白DAF，可以和C2竞争，并与C4b结合，使C3转化酶(C4b2b)形成受阻，级联反应终止，补体不对血管内皮细胞造成损伤。而异种移植中，表达于猪血管内皮细胞表面的异种DAF分子不能与人的C2分子竞争，使DAF作为补体调节蛋白的反馈作用无效，攻膜复合物(MAC)迅速形成，引起血管内皮细胞裂解。同时内皮细胞释放细胞因子，使组织因子(TF)和E-选择素激活，造成血小板大量聚积和血栓形成，引起移植物超急性排斥。
