自身抗体与自身免疫病
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自身抗体与自身免疫病
1．天然自身抗体 用荧光标记的自身抗原研究健康人外周循环中的B细胞，发现许多B细胞表达对自身抗原特异的BCR。这一发现诠释了天然自身抗体的起源。健康人和动物血清中含有天然自身抗体(natural autoantibodies)多为IgM类，偶见IgG、IgA类，其识别对象主要为细胞内的抗原、细胞膜或分泌成分，例如肌动蛋白、肌凝蛋白、角蛋白、DNA、细胞色素C、胶原、髓鞘碱性蛋白和IgG等。它们有一定的生理功能，比如帮助清除体内的死亡细胞碎片等。但与自身抗原的亲和力相对较低但具有广泛的交叉反应性(po1yreactivity)。有假说认为天然自身抗体是由胃肠道内的常住菌丛诱导产生的。然而新生儿脐带血中自身抗体浓度也很高，出生几天后才下降为“正常水平”。此外，无菌环境下培养的小鼠血清中也存在天然自身抗体。另一种假说认为它们来自死亡的自身反应性B1细胞。CD5+Dl细胞占人胎儿B细胞总数的40％一60％，占成人淋巴结B细胞的2％～3％。这群B细胞能分泌IgM类抗体，也参与某些自身免疫反应。
2．病理性自身抗体 受抗原刺激生成，多为IgG，特异性强，与自身抗原的亲和力高，可引起自身组织的病理性损伤病。
人类自身免疫病中的自身抗体
病理性自身抗体的产生多是B细胞针对自身抗原的正性庖哂Υ鸬慕峁�Ｕ庖还�汤氩豢�陨砜乖�匾煨愿ㄖ�细胞的帮助。例如，系统性红斑狼疮是以抗核抗体为主要标志的抗体介导的自身免疫病，但是自身抗原特异性T细胞在其发病过程中扮演十分重要的角色。病理性自身抗体造成机体组织病理损伤的机制包括如下几个方面。
(1)抗体介导的细胞毒作用。自身抗体(主要是IgG类)与细胞膜表面自身抗原相结合，介导其与吞噬细胞(Mφ中性粒细胞)或者NK细胞的黏附。
(2)抗体刺激靶细胞。某些甲状腺功能亢进症患者血清中的长作用甲状腺刺激素(LATS)就是一种抗甲状腺组织抗原的IgG型抗体。近年来进一步发现，促甲状腺激素抗体在甲亢症的发病中较LATS的作用更重要，它在甲亢症患者中检出率更高。某些激素受体的抗体可通过刺激或抑制细胞功能干扰受体信号，抗原表达的位置、抗体的效价及亲和力等特性决定了其作用是活化还是阻断。例如在Graves病中，LATS可作为抗体连接到甲状腺刺激激素(TSH)受体上，竞争性抑制TSH功能，并通过负反馈调节导致甲状腺分泌TSH过量。同样地，胰岛素受体抗体也可通过阻断受体造成胰岛素抵抗型糖尿病。
(3)抗体中和作用。抗体与体内有重要生理活性的抗原物质或受体结合，使其灭活和丧失功能，从而出现相应病症。临床已经证实的有：抗血凝物质抗体使抗凝物质失活；重症肌无力患者出现的抗乙酰胆碱受体抗体；1型糖尿病抗胰岛素受体的抗体使相应细胞受体的生物效应丧失。抗磷脂综合征中的抗磷脂抗体可结合磷脂p2糖蛋白I复合物，引起栓塞、反复流产等临床表现。在寻常型天疱疮中，自身抗体结合到表皮细胞桥粒部分，并通过刺激表皮蛋白酶产生破坏细胞-细胞连接而发挥病理效应，导致水疱形成。韦格纳肉芽肿患者血清中可检出IgG型抗中性粒细胞胞质抗体(cANCA)，为细胞内29 kDa的丝氨酸蛋白酶3的抗体，可使已致敏的中性粒细胞活化和降解。
(4)与抗原形成免疫复合物后的损伤作用。自身抗体与游离抗原结合形成免疫复合物，在一定条件下可沉积于全身或局部血管壁基底膜或滑液囊、组织间隙。免疫复合物在局部激活补体，引起局部炎症反应。SLE肾损伤的主要机制是免疫复合物沉积于肾小球，活化补体连锁反应。
(5)致敏宿主细胞或组织，导致补体活化。例如，在自身免疫性溶血性贫血中，免疫球蛋白结合于红细胞膜表面而导致红细胞被吞噬、裂解。肺肾综合征(Goodpasture syndrome)是一种以肺出血及肾小球肾炎为特征的疾病，其发病机制主要是由于自身抗体结合了基底膜Ⅳ型胶原的pj链，而导致补体、中性粒细胞在局部的聚集、活化，产生组织损伤。
