天然自身抗体

天然自身抗体 (natural autoantibody,NAA) 是指在没有任何抗原主动免疫的情况下，正常机体内天然产生并存在的免疫球蛋白。历史上人们对 NAA 的认识经历了一个复杂而矛盾的过程，从一开始把所有的自身抗体一概看作是 " 可怕的自身毒素（ horror autotoxicus ） " ，到发现并证实了 NAA 在正常人体内的存在，目前已逐步认识到 NAA 具有一系列重要的生物学功能，是机体天然免疫的重要组成部分。作为生理机制的 NAA 正在引起学术界的高度关注，有关 NAA 的研究论著数量也在迅速增多。

 

 

 

 

NAA 具有 IgM 、 IgG 和 IgA 三种同种型，在胚胎及新生儿时期主要为 IgM ，而成人则绝大部分属于 IgG 。 NAA 的同种型从μ链向γ链转变的机制尚不清楚，有人推测天然自身反应性 B 细胞本身可能具有从μ链向γ链转变的能力，而无需与 T 细胞进行反应，也有人认为成年个体血清中自身反应性 IgG 的产生有可能是天然自身反应性 B 细胞遭遇具有与自身表位相似的外来抗原的结果。

 

 

 

 

 

在与抗原结合方面， NAA 具有多反应性 (poly-reactivity) 的特点，能够识别数种自身或 / 和外来的抗原。多反应性的存在并不意味着 NAA 完全缺乏与抗原结合的特异性，每种自身反应性 NAA 都具有一套与众不同的特异性靶抗原。分析 NAA 的分子结构，发现其互补性决定区 3 （ CDR3 ）是决定多反应性的主要部位，如将一多反应性单克隆抗体的重链 CDR3 移植到一个本来是单一反应性的 IgG 分子上，可以使该 IgG 获得多反应活性。

 

 

 

 

 

早期的文献表明 NAA 与自身抗原的结合具有低亲和力（ affinity ）和高亲合力（ avidity ）的特点。但近年发现 NAA 的亲和力变异很大，解离常数多在 10 -5 － 10 -8 M 范围，有人发现对 IL-1 α特异的 NAA 的解离常数高达 5 × 10-11M 。天然自身抗体并不一定必须具有较高的亲和力才能产生有效的免疫应答。低亲和力 NAA 间的网络性交互反应可以产生新的生物学活性，这些活性源于网络的综合效应，而不一定为组成网络的各独立成分所具备。

 

 

 

 

 

缔合性（ connectivity ）是用来描述抗体可变区（ V 区）与互补的 Ig 可变区或淋巴细胞表面受体可变区之间反应程度的概念。 NAA 表现出比外来抗原主动免疫所产生的 " 免疫 " 抗体更高的缔合性。 NAA 能识别自体血清中 Ig 的独特型，可为体液免疫系统提供构建 V 区介导的强大的网络潜力。通过与膜表面抗原结合， NAA 可以激活 B 淋巴细胞，来调节整个 B 细胞的功能状态，包括 NAA 抗体的表达。正常 IgG 对全部 T 细胞 repertoire 的选择也具有重要潜能。因此，具有缔合性的 NAA 在维持机体自身稳定，特别是免疫系统的自稳态中具有非常重要的作用。

 

 

 

 

 

按照 B 细胞定位及表面标志的不同，可以将其分为传统的 CD5-B 细胞（ B-2 细胞）、腹腔 CD5 B 细胞（ B-1a 细胞）和腹腔 CD5- B 细胞（ B-1b 细胞），目前多数学者认为 B-1a 细胞是产生 NAA 的主要细胞。人类胚胎期的 B 细胞 repertoire 主要表达自身反应性克隆，而此时 CD5 B 细胞构成脾 B 细胞的 50-70% ，脐带血和肝 B 细胞的 90% 。但亦有资料显示 CD5- B 细胞也可以产生多反应性 NAA ，而类风湿性关节炎和 Sjogren's 综合征患者循环血中 CD5 B 细胞的数量增加，这些细胞被证明能够产生高亲和力的病理性自身抗体，所以 NAA 产生的细胞学基础尚需要进行更深入的研究加以阐明。

 

 

 

 

 

对人类天然自身抗体、外源性抗原诱导产生的单克隆抗体以及与自身免疫性疾病相关的单克隆抗体三者 V 区基因的分析研究，发现了一些它们各自抗原结合位点的基因结构特点。大多数 NAA 由胚系基因编码，而且实际上不发生突变，但编码 NAA 的胚系基因具有经体细胞突变后编码病理性自身抗体的潜能。

 

 

 

 

 

IgG 和 IgM 天然自身抗体都各自识别一组保守的自身抗原，且保持终生稳定。用 ELISA 方法观察 NAA 的抗原特异性，发现在鼠和人类， NAA 可以与许多进化上保守的膜表面抗原、胞浆内抗原及循环血中的抗原成分结合。 NAA 还可以与某些病理性自身抗体识别共同的自身抗原，如甲状腺球蛋白、中性粒细胞胞浆抗原、内源性因子（ intrinsic factor ）、因子Ⅷ（Ⅷ factor ）、肾小球基底膜等。

 

 

 

 

 

随着免疫学基础理论的发展和研究技术的进步，一些具有自身反应特性的抗体和免疫活性细胞逐渐被发现广泛地存在于正常的个体当中，越来越多的免疫学研究者开始认识到，自身免疫 (autoimmunity) 作为一种机制，不仅存在于自身免疫性疾病，也存在于正常生理情况，故有 " 生理性 "(physiological) 与 " 病理性 "(pathological) 之分。这一观念上的转变，被视为 20 世纪 80 年代以来免疫学基础理论的重大进展之一。

 

 

 

 

 

NAA 作为 " 生理性自身免疫 " 或称 " 正常自身免疫 "(normal autoimmunity) 的重要组成部分，在维护机体免疫状态平衡、调节生理机能、防御感染、监视肿瘤等多方面具有重要的意义。综合文献中的报道， NAA 的生理功能主要有以下几个方面：①通过抗原交叉反应的特性识别病原微生物，可作为防御外来感染的第一道防线；②协助清除衰老或凋亡的细胞，参与生理稳定状态的调节；③参与向 T 细胞递呈抗原的作用；④能够结合并封闭超抗原、中和炎症介质从而发挥抗炎活性；⑤对肿瘤的发生有监视作用，可以通过结合于恶变细胞膜表面抗原而阻抑肿瘤的发展，或协助免疫细胞进行识别和杀伤；⑥通过抗独特型作用中和自发和少量产生的病理性自身抗体，防止自身免疫病的发生；⑦通过与 T 细胞、 B 细胞表面受体的结合影响这两种免疫细胞 repertoire 的形成，参与免疫系统自身稳定的调节。