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移植排斥--宿主抗移植物反应

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移植排斥 -- 宿主抗移植物反应
 
    移植排斥反应包括宿主抗移植物反应(hostversusgraftreaction,HVGR)和移植物抗宿主反应(graft versus host reaction,GVHR)两大类。前者见于一般实质器官移植,后者主要发生于骨髓移植或其他免疫细胞移植。
HVGR乃宿主免疫系统对移植物发动攻击,导致移植物被排斥。各类器官移植排斥反应的免疫学效应机制基本相同,根据排斥反应发生的时间、强度、机制和病理表现,大致可分为超急性排斥、急性排斥、慢性排斥反应三类。
    (一)超急性排斥反应
    超急性排斥反应(hyperacute rejection)指移植器官与受者血管接通后数分钟至24h内发生的排斥反应,可见于反复输血、多次妊娠、长期血液透析或再次移植的个体。该反应是由于受者体内预先存在抗供者组织抗原的抗体(多为IgM类),包括抗供者AB()血型抗原、血小板抗原、HLA抗原及VEC抗原的抗体。天然抗体可与供者移植肾组织抗原结合,通过激活补体而直接破坏靶细胞,或通过补体激活所产生的活性片段引起血管通透性增高和中性粒细胞浸润,导致毛细血管和小血管内皮细胞损伤、纤维蛋白沉积和大量血小板聚集,并形成血栓,从而使移植器官发生不可逆性缺血、变性和坏死。应用免疫抑制药物对治疗此类排斥反应效果不佳。
    除免疫学机制外,供体器官灌流不畅或缺血时间过长等非免疫学机制也可能导致超急性排斥反应的发生。
    (二)急性排斥反应
    急性排斥反应(acute rejection)是同种异基因器官移植中最常见的一类排斥反应,一般在移植术后�熘亮街艹鱿郑?0%~90%发生于术后1个月内。病理学检查可见,移植物组织出现大量Mrp和淋巴细胞浸润,提示T细胞发生活化和增殖。肾移植受者临床表现为移植区胀痛、少尿或无尿,血液中尿素氮升高、补体水平下降、血小板减少。及早给予适当的免疫抑制剂治疗,此型排斥反应大多可获缓解。细胞免疫应答在急性排斥反应中发挥主要作用:CD4+Thl细胞介导的迟发型超敏反应是主要的损伤机制;CD8+ CTL和CD4+ CTL可直接杀伤表达异型抗原的移植物细胞;此外,激活的Mφ和NK细胞也参与急性排斥反应的组织损伤。急性排斥反应的发生率极高,其临床表现取决于供―受者间组织相容性程度、移植后的免疫抑制方案以及诱发因素(如感染等)。一般而言,急性排斥反应发生越早,其临床表现越严重;移植后期发生的急性排斥大多进展缓慢川白床症状较轻。
    (三)慢性排斥反应
    慢性排斥反应(chronicrejection)发生于移植后数周、数月、甚至数年,其病变与慢性肾炎相似,肾脏正常器官组织结构消失,肾功能进行性减退,甚至完全丧失。多种细胞(如中性粒细胞、单核细胞、血小板等)附着于血管内皮受损部位,这些激活的血细胞和内皮细胞所释放的血小板源生长因子(PDGF)及细胞表面的黏附分子是介导细胞黏附的主要因素。受损的内皮细胞被血小板和纤维蛋白覆盖,最终导致血管增生性损伤或纤维化,造成器官组织结构破坏及功能丧失。慢性排斥反应的另一病理特征是血管平滑肌细胞增生,导致移植物血管破坏。这可能是由于移植物血管壁表达的同种异型抗原激活淋巴细胞,进而诱导M中分泌平滑肌细胞生长因子所致。
    慢性排斥反应中,移植脏器功能衰退可能由免疫和非免疫两种机制引起,故称为慢性移植物失功(chronic allograft dysfunction,CAD)更为准确。
    1.免疫损伤机制  慢性排斥反应是急性排斥反应反复发作的结果,且常与供、受者间组织不相容有关。慢性血管性排斥(chronic vascular rejectlon,CVR)是其主要形式,表现为血管内皮细胞(VEC)损伤。参与慢性排斥反应发生的免疫学机制是:
    (1)CD4T细胞持续性间断活化:慢性排斥过程中,受者CD4 T细胞通过间接识别VEC表面MHC抗原而被激活,继而Thl细胞和Mqo介导慢性迟发型超敏反应性炎症;另外,Th2细胞辅助B细胞产生抗体,通过激活补体和ADCC作用,损伤移植器官的血管内皮细胞。
    (2)急性排斥反应反复发作:反复发作的急性排斥反应引起移植物血管内皮细胞持续性轻微损伤,并持续分泌多种生长因子(如胰岛素样生长因子、血小板源生长因子、转化生长因子等),继而导致血管平滑肌细胞增生、动脉硬化、血管壁炎性细胞(T细胞、Mφ)浸润等病理改变。
    2.非免疫学机制  慢性排斥也与组织器官退行性变有关,其诱发因素为供者年龄(过大或过小)、某些并发症(高血压、高脂血症、糖尿病、巨细胞病毒感染等)、移植物缺血时间过长、肾单位减少、肾血流动力学改变免疫抑制剂的毒副作用等。
    慢性排斥反应的机制迄今尚未完全清楚,且其对免疫抑制疗法不敏感,从而成为目前移植物不能长期存活的主要原因。近期研究显示,记忆性细胞和某些属于“内源性危险信号”的非特异性效应分子可能参与慢性排斥反应的发生。
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