移植排斥--移植物抗宿主反应
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移植排斥 -- 移植物抗宿主反应
1．发生GVHR的条件 GVHR是由移植物中抗原特异性淋巴细胞识别宿主组织抗原所致的排斥反应，发生后一般均难以逆转，不仅导致移植失败，还可能威胁受者生命。GVHR的发生依赖于下列条件：①受者与供者间HLA型别不符；②移植物中含有足够数量免疫细胞，尤其是成熟的T细胞；③移植受者处于免疫无能或免疫功能极度低下的状态(被抑制或免疫缺陷)。
临床上，GVHR主要见于骨髓移植后。此外，胸腺、脾脏(这些器官均富含淋巴细胞)移植以及新生儿接受大量输血时也可能发生。
2．GVHR的发生机制 理论上，骨髓移植供、受者间遗传背景的差异可同时导致HVGR和GVHR。但由于接受骨髓移植的患者多伴有严重免疫缺陷，故实际上很少发生明显的HVGR。
(1)诱导GVHR发生的抗原：GVHR发生程度和发生率与供、受者间HLA型别配合的程度密切相关。此外，次要组织相容性抗原(尤其是HA-1)不相符也与GVHR显著相关。近年还报道，HLA-C和HLA-DQBl等位基因产物参与GVHR发生，并将其视为判断供、受者间HLA是否相配的指标之一。
(2)GVHR的损伤机制：GVHR中，骨髓移植物中成熟T细胞被宿主的异型组织相容性抗原(包括主要与次要相容性抗原)激活，增殖分化为效应T细胞，并随血循环游走至受者全身，对宿主组织或器官发动免疫攻击。近年报道。细胞因子网络失衡可能是造成GVHR组织损伤的重要原因。其机制为：①对骨髓移植物进行预处理所致毒性作用、感染、受者原发疾病等，均可导致细胞因子分泌失调；②骨髓移植物中识别受者同种抗原的供者T细胞被激活，分泌细胞因子并表达细胞因子受体，形成正反馈调节环路。过量产生的细胞因子(尤其是IL-2、TNF-a、IFN-y等)，其本身即具有强细胞毒性，有的还可激活NK细胞和CTI。等效应细胞，使之发挥对靶细胞的胞毒作用。
3．移植物抗白血病反应
(1)移植物抗白血病反应(graftversusleukemia reaction，GVLR)的概念：在对白血病患者进行异基因骨髓移植治疗时，所面临的一个严重问题是白血病复发。已发现：在同卵孪生同胞间进行骨髓移植，由于不存在主要和次要组织相容性抗原的差异，GVHR得以避免，但白血病复发率高达46％；自体骨髓移植患者白血病复发率也很高；而HLA全相同的异基因骨髓移植后．白血病复发率明显较低。上述临床现象提示：次要组织相容性差异在诱导GVHR的同时，可能也有助于引发GVLR，即骨髓移植物中的供者免疫细胞向残留的白血病细胞发动攻击，从而防止白血病复发。
从一定意义上讲，GVLR也可被视为一种特殊类型的GVHR，但两者并不必然平行发生。由于临床异基因骨髓移植一般均在HLA一致的供、受者间进行，故刺激GVLR产生的白血病抗原主要是：①广泛分布的次要组织相容性抗原，如HA-3、HA-4、HA-6、H-Y等；②相对特异性的血细胞抗原，如HA-1、HA-2(淋巴细胞或髓细胞系)、CDl9(淋巴细胞)、CD45(淋巴细胞或髓细胞)等；③白血病特异性抗原，如BCR-ABLp210、P190(慢性髓细胞性白血病)、PML／RARA(急性髓细胞性白血病)、突变的Ras蛋白(髓性白血病)等；④某些在白血病时表达增高的正常蛋白。
(2)GVLR的诱导及其机制：对骨髓移植受者作术后供者淋巴细胞输注(donorlymphocyteinfusion，DLl)，可在一定程度上诱导受者产生GVLR，其可能的机制为：①白血病细胞和正常细胞表型不同，BMT后患者接受DLI治疗，体内可出现特异性识别白血病细胞的供者T细胞克隆，特异性杀伤白血病细胞；②DLI可诱导CD4+ CD25+ 调节性T细胞，抑制GVHD的发生；③激活的供者淋巴细胞产生某些细胞因子(如IFN-γ)，可诱导白血病细胞高表达Fas抗原，从而通过Fas／FasL途径发生凋亡。
