移植排斥的防止

 

第三节　移植排斥的防止

一、HLA配型

器官移杆的供、受者之间组织相容性程度越高，器官存活的机率就越大。因此，在器官移植前，慎重选择供者是至关重要的。一般供者的ABO血型必需与受者一致，这是比较容易做的。此外，供者的HLA组织型别也应尽可能与受者相近。在HLA各座中，DR座最为重要，其他座配型不同，通过免疫抑制可控制其排斥强度，而DR座配型不同，则器官存活率明显降低。一般有亲缘关系供、受者之间HLA型别相近的机会大得多。

HLA配型一般是鉴定供、受者的HLA表现型，即检查HLA抗原。近年来，随着分子生物学的发展，HLA的DNA定型法也已发展起来。

二、免疫抑制

采取免疫抑制措施可以有效地抑制植排斥的发生。

　　（一）免疫抑 制药 物

免疫抑制药物的应用，促进了人体器官移植的发展。60年代，由于硫唑嘌呤的问世，使器官移植存活率有了很大的提高。这个时期，硫唑嘌呤、皮质激素以及抗人胸腺细胞球蛋白的应用，使肾、肝、心移植都能在临床开展起来，并取得了部分成功。70年代末，由于新一代高效免疫抑制剂环孢素A（GsA）的出现，使各种器官移植有了突破性的进展。CsA不但具有更强的免疫抑制作用，而且可以相对选择性地作用于T细胞。因此，从1978年以后，CsA已广泛应用于临床器官移植。GsA与其它免疫抑制药物联合应用，可以提高作用效果，且可以减少GsA的用量，减少毒副作用。近年来，临床采用GsA与强的松二联疗法，和用GsA与强的松和硫唑嘌伶的三联疗法，以及CsA与强的松、硫唑嘌呤和抗人胸腺细胞球蛋白和四联疗法，都取得了很好的效果。80年代初期发现的另一种真菌代谢产物FK-506，具有比CsA更强的免疫抑制作用和相同的靶细胞选择性。目前，FK-506已应用于临床肾、肝、心以及心肺移植中，并发现与CaA合用效果更佳。

（二）抗胸腺细胞球蛋白和抗T细胞单克隆抗体

抗胸腺细胞球蛋白抗T细胞单克隆抗原可与T细胞结合，通过活化补体去除T细胞。抗CD3单抗还可以阻止T细胞识别移植抗原，防止移植排斥的发生。这二种抗体在临床上已得到广泛应用。

（三）输血效应

由于担心受者被HLA抗原及其他抗原致敏，发生超急排斥，所以多年来曾禁止给移植受者输血。后来发现，移植前接受输血的病人，肾移植存活时间可明显延长。80年代，进一步的临床实验研究证明了这种观察结果。此后，在许多移植中心都采取了预输血的方案。输血的这种作用的机制还不是很清楚，一般认为可能是：①输血可活化TS细胞；②输血可产生封闭抗体；③输血可产生抗T细胞的独特型抗体，阴断T细胞识别抗原。确切机制尚有待进一步阐明。

三、移植耐受的诱导

由于免疫抑制药物本身的毒性，以及应用免疫抑制药物后患者免疫功能长期低下，容易导致感染，所以长期使用免疫抑制剂来防止称植排斥会产生许多严重的副作用。解决移植排斥的根本方法，是诱导供、受体间的免疫耐受。因此，如何诱导成年个体间的免疫耐受具有重要的实际意义。近年来，移植耐受的研究已取得了许多重要的进展，主要有以下几种诱导耐受的方法。

（一）用照射的方法诱导耐受

1．全淋巴照射（TLI）小鼠经全淋巴照射后输入大量异基因骨髓，可形成不同程度的嵌合体。由于异基因骨髓在受体内分化、发育，并经过胸腺的选择，可以导致耐受的产生。所以嵌合体的水平越高，移植物存活时间越长。这种模式已应用于临床肾移植，可减少免疫制剂的用量。在某些研究中，诱导免疫耐受后，甚至在完全撤除免疫抑制剂后，机体对供体的MLR和细胞毒作用仍十分低下，移植物不被排斥。

2.紫外线照射用紫外线照射小鼠，同时在照射部位涂布抗原，可以灭活朗格罕细胞的抗原呈递功能，使其对相应抗原的细胞免疫反应下降；胰岛移植前，将供体的血液用紫外线照射后输给受体，可诱志免疫耐受，使以后植入的胰岛长期存活；异基因骨髓移植前经紫外线照射也可以降低GVHR。紫外线照射除对APC的作用外，可诱导TS细胞活性，抑制免疫应答。

（二）药物诱导耐受

1．环磷酰胺（CY）诱导耐受 从静脉注射供体脾细胞，48小时后腹腔注射CY的方法，可诱导H-2不同的受体小鼠产生不完全耐受。其表现为对供体细胞的特异性免疫应答降低，MLR和CTL活性明显抑制，DTH反应也明显降低，并可接受供体来源的肿瘤细胞不被排斥，但对供体的皮肤移植物仍会排斥，只是排斥期延长，在H-2相同，而只有次要组织相容性抗原不同的品系间，这种方法则可诱导完全耐受。在上述模型基础上，将骨髓细胞和脾细胞的耐受原，再合并用CY和胸腺细胞血清，则可在H-2完全不同的品系小鼠间诱导完全的移植耐受。表现为耐受小鼠对供体鼠各种同种异型的特异反应消失，移植的皮肤可以长期存活不受排斥。这类耐受产生的主要机制是克隆排除。

2．环孢素A（CyA）诱导的耐受 对家兔的肾移植研究发现，短期应用CsA并进行肾移植后6个月，无关第三者的皮肤可被迅速排斥，而来自肾移植供者的皮肤可以稳定植活。狗和猴肾移植中也获得相似的结果。CsA诱导的耐受大多为诱导Ts细胞。

（三）抗体诱导耐受温表

1．抗淋巴细胞血清（ALS）诱导耐受 注射ALS的小鼠，在皮肤移植后1周，静脉输注供体来源的骨髓，在受体小鼠体内可检出供体来源的血细胞，也即形成微量骨髓嵌合体。这样，与供体抗原反应的T细胞将在胸腺中被阴性选择去除，形成对供体组织的免疫耐受。表现为同种异型反应性消失，移植供体皮肤下被排斥等。目前，用抗淋巴细胞球蛋（ALG）进行骨髓输入已应用于临床肾移植中。

2．抗T细胞单克隆抗体诱导耐受 抗CD4单克隆抗体被广泛应用于实验性免疫耐受的诱导。用抗CD4单抗处理PCG大鼠，移植组织不相容的PVG・RTIa大鼠的心脏，获得长期存活。停止注射抗体后，CD4+T细胞群逐渐恢复，但供体心脏不被排斥，这时移植新的PVG・RTIa移植物也可长期存活，而移植无关大鼠的心脏，则迅速被排斥。

3．抗独特型（Id）抗体 抗T细胞抗原受体（TCR）的独特型抗体可诱导对移植抗原的耐受，这方面的实验研究已有报道，但人体应用尚未见报道。

4．抗粘附分子的抗体粘附分子是免疫细胞活化所必需的细胞表面分子。近来的研究证明，用抗粘附分子的单克隆抗体可阻断免疫细胞活化，延长移植物的存活，并导致免疫耐受的产生。

移植耐受的研究已经取得了许多重要进展。近来研究证明，不但未成熟的T细胞在胸腺内可经程序性死亡途径导致克隆排除，成熟的T细胞也可经此途径导致克隆排除，因此，移植耐受的研究必将对器官排斥的最终解决作出贡献。

（龙振洲）