DNA变异
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1928
DNA 变异
基因组DNA是人类遗传信息的载体，人类所有的生命活动均是通过基因经由其编码产物蛋白质来执行的。任何引起基因功能变化的突变(变异或体细胞突变)或表观遗传学(epigenetics)的改变必然对机体产生影响，甚至形成疾病。疾病相关基因的搜寻与克隆，其实就是寻找这些引起基因功能变化的突变或表观遗传学改变。找到了这些导致基因功能改变的突变或表观遗传学改变，也就找到了致病基因。这其中尤以变异最为常见，绝大多数疾病均与变异密切相关。目前疾病相关基因的研究策略，不管是定位克隆和关联研究，还是动物模型等其他一些方法，最终目的是找到疾病相关的突变位点。这些方法和策略主要是基于连锁(1inkage)或连锁不平衡(1inkagedisequilibrium)。
人类基因组计划于1990年10月启动，目标是破译人类全部遗传信息，发现人类所有基因并确定其染色体位置，以及绘制遗传图谱和物理图谱。该计划对揭示生命奥秘、加深了解疾病本质、提高医疗健康水平有极其重要的意义。2000年6月人类基因组草图绘成，并于2001年2月发表了初步分析结果，完成图于2004年10月公布。这些成果主要反映了基因组基本序列，未能全面反映其变异或多态的一面。只有阐明DNA序列的差异以及基因组的多态性，才能真正了解与疾病特别是多基因疾病有关的遗传机制，才有可能深人准确地了解人类起源、进化和迁徙过程中的DNA序列变化。因此，后基因组计划的主要研究内容之一即是揭示人类基因组序列变异和多态性。
人类是一个具有多态性的群体，除了同卵双生子，没有两个人的DNA完全一致。不同群体和个体在对疾病的易感性、抵抗性以及其他生物学性状(如对药物的反应性等)等方面存在的差别，其遗传学基础是人类基因组DNA序列的变异性。迄今为止，人们通过研究所发现的疾病相关基因大部分属于不常见的单基因遗传疾病，如血色素沉着病、镫骨硬化症等。对于这类疾病，根据其家系资料及利用当前的技术找到其致病基因相对比较容易。但是，大多数常见疾病的遗传因素则要复杂得多，并且其发病与否尚受到众多环境因素的影响。被广泛接受的“常见疾病―常见变异”(commondisease―commonvariants)假说认为，大多数常见疾病如糖尿病、心血管疾病、精神病和肿瘤等疾病，与多个基因序列上较为常见的变异有直接关系。这些变异单独存在时也许对于患病的作用很微弱，但多个基因的变异共同起作用则大大增加了个体的疾病易感性。因此，对于人类基因组中的遗传多态的研究是阐明疾病遗传基础的前提之一。
基因组多态主要包括散在重复序列(如Alu I序列等)、可变数目的串联重复多态序列(variable number Of tandem repeat，VNTR)、SNP和大片段DNA拷贝数多态性(copynumberpolymorphisms，CNP)。VNTR是第二代遗传标记，包括卫星DNA、小卫星DNA(minisatelliteDNA)和微卫星DNA(microsatelliteDNA)。其中，微卫星DNA又称为短串联重复序列(simpletandemrepeats，STR)，主要表现为2―6个核苷酸的串联重复，因此杂合度和信息度高。由于其位点在人类基因组中分布较广，且符合孟德尔遗传规律，是很好的遗传标记，在基因定位研究中运用较多(有关微卫星的详细内容本章不赘述，请参阅《基因组科学与人类疾病》和《解码生命》等专著)。第三代遗传标记是SNP，是基因组中含量最为丰富的DNA变异。而第一代遗传标记是限制性片段长度多态性(restrictionfragmentlengthpolymorphism，RFLP)，系SNP或CNP引起基因组序列中限制性内切酶特异酶切位点的改变，造成能切与不能切的两种情况，从而产生不同长度的片段(多态性)。CNP是随着人类基因组序列被公布后，才被人们所熟知的一种新的多态性。
