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炎性疾病研究热点--CD44

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 CD44是一种复杂的分子聚合体,与很多炎症和肿瘤疾病相关。致力于解答这
种细胞表面粘连分子的作用的研究此起彼伏,相关结果也不断被公布。然而,研
究人员所观察到的CD44的作用机制不尽相同。但是,各国研究人员普遍认为,CD
44最终将成为炎性疾病治疗的一个目标。
  CD44与炎症反应相关的证据究竟是什么呢?
  在炎症的初始阶段,炎性细胞聚集到感染或损坏部位。在这里,炎性细胞和
局部的实质细胞都会释放炎性介质,原发损害将被处理,通常炎症反应随后进入
康复期。但有时会发生慢性反应,如自身免疫性疾病。在这一反应中,被激活的
炎性细胞将会蓄积在血管外的结缔组织中而导致组织破坏。
  研究人员发现,CD44与炎症反应的很多阶段都存在关联,通常以一种失活状
态广泛在白细胞和实质细胞中表达。在炎症发生期间,其活性被上调,从而更加
紧密地与透明质酸配体结合。
  CD44与炎性疾病有关的大部分证据来自于动物实验。美国得克萨斯州达拉斯
UT西南医学中心的MarkSiegelman博士报道,研究人员把抗CD44的抗体加到患有
自身免疫性疾病的动物体内,结果疾病普遍被抑制。
  美国康奈提格州耶鲁大学医学院的PaulNoble和宾夕法尼亚州费城Wistar研
究所的EllenPure最近报告,在由博来霉素引发的肺损伤模型中,CD44缺失的老
鼠会伴随着受损部位中性粒细胞的凋亡和透明质酸残片清除过程的削弱而死于连
续不断的感染。研究人员推测CD44在由炎症到愈合的过程中起到了关键性的作用。
在肺炎模型中,CD44的缺失阻止了组织愈合,从而使动物死于失控的炎症。
  与此同时,研究人员正在对缺乏某些CD44变异体的老鼠进行研究。在老鼠的
肠炎模型中,Gunthert发现敲除了v6和v7外显子的老鼠基本不受影响,而大多数
野生型老鼠都会在10天内死于肠道炎症。对此,Gunthert解释说,在基因敲除鼠
中,大约有4~5倍的细胞死亡,因此它们只有一个短暂的炎性过程。在慢性炎症
中,激活的淋巴细胞通常会被阻止凋亡。研究人员认为,CD44变异体v6和v7的上
调会阻止细胞凋亡。Gunthert正准备研究开发抗v6、v7抗体,她相信这可能会对
多发性硬化症和风湿性关节炎等有治疗作用。研究者认为CD44是一个复杂分子。
但如果能够了解CD44的活性是如何被调控的,那么它将会成为药物研发的一个很
有前途的方向。
  在某些情况下,缺乏CD44的老鼠与野生型对照组相比,会活得更好。这是因
为CD44的缺乏有可能引发了一种有益的生理反应。因此,CD44缺乏鼠与具有动脉
粥样硬化趋向的apo-E缺失鼠的杂交种要比CD44阳性的同窝生老鼠患动脉粥样硬
化的几率少75%。相关研究结果表明,CD44通过调节炎性细胞在动脉硬化损伤部
位的聚集和改变平滑肌细胞的功能而促进了动脉硬化。
  人类疾病中也会有CD44的变化。Siegelman博士对青少年慢性关节炎和全身
性红斑狼疮进行了研究。结果发现,疾病进展与携带活性CD44的T细胞的出现相
关联。当循环中的活性T细胞活动达到峰值时,自身免疫会出现恶化,但人们并
不知道这些T细胞是否就是致病细胞。在将靶向阻断CD44活性的治疗措施应用于
临床试验之前,还需要搜集更多的证据。
  瑞士Basel大学的Ursula Gunthert研究发现,病人的炎性大脑区域有特殊的
CD44变异体表达,而在无病变区域或正常人的大脑中则未发现此种表达。此外,
研究人员还在节段性回肠炎中发现同样的变异体仅在炎性肠组织中表达。
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