狼疮性肾炎的治疗进展

狼疮性肾炎的治疗进展：

狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）累及肾脏所引起的一种免疫复合物性肾炎，是SLE主要的合并症和主要的死亡原因。我国为SLE的高发区域，其患病率为70/10万人。SLE患者的LN发病率，从病理学角度看几乎达100%，从临床角度看，伴发蛋白尿和尿沉渣异常者约75%.因此，LN的治疗具有重要意义。

1LN的治疗原则

SLE目前仍是一种原因未明性疾病，因此LN的治疗尚无病因性治疗。治疗的主要目的在于控制LN的活动，保护肾脏功能，延缓肾组织纤维化的进程。为此，准确地了解、把握LN的活动状态和肾组织已存在的纤维化状况甚为重要。肾脏病理检查对指导LN的治疗具有重要意义。肾脏病理上LN活动性指标（AI）有：（1）肾小球细胞增殖性改变；（2）纤维素性坏死和细胞核溶解；（3）细胞性新月体；（4）白金耳现象和玻璃样血栓；（5）肾小球中性粒细胞浸润；（6）肾间质单核细胞浸润。慢性化指标（CI）包括：（1）肾小球硬化；（2）纤维性新月体；（3）肾小管萎缩；（4）肾间质纤维化。LN的治疗原则为依据LN肾脏病理类型（WHO分类标准）选择不同治疗方案，并依据AI和CI的程度进行调整。

1.1不同病理类型的LN治疗方案选择

（1）Ⅰ型和Ⅱa型LN无需治疗；（2）Ⅱb型LN如伴有蛋白尿、高滴度的抗DNA抗体和补体低下可给予强的松或强的松龙（PSL）每日0.5mg/kg口服，治疗主要以控制SLE的肾外症状为主。（3）Ⅲ型LN给予PSL每日1mg/kg口服，4～8周后缓慢减量，每日10mg口服维持；可伍用抗血小板药物。如PSL抵抗和/或依赖，则加用免疫抑制剂。（4）Ⅳ型LN配合环磷酰胺（CTX）冲击疗法给予PSL每日1mg/kg口服。如有急性进行性肾功能低下，可实施甲基强的松龙（mPSL）冲击疗法，并加用抗凝治疗（肝素、低分子肝素及华法林）。对于伴发急性肾衰竭、高冷凝球蛋白血症、高粘综合征（异常血浆蛋白增多引起血液粘滞度增加、末梢循环障碍，临床表现主要有易疲劳、出血、视网膜病变及神经病变等）和血栓性血小板减少性紫癜（细小动脉和毛细血管内皮细胞损伤、形成由大量血小板和少许纤维蛋白构成的微小血栓，以血小板减少、微血管病性贫血、神经精神病变和急性肾衰竭为主要临床表现）患者血浆置换具有一定效果。（5）Ⅴ型LN给予PSL每日0.5mg/kg口服，4～6周后缓慢减量，每日10mg左右口服维持。疗效不佳时加用免疫抑制剂，并可试用环孢霉素A治疗。此型LN尿蛋白消失缓慢，应注意避免PSL使用过量。对于伴发肾病综合征者可试用抗凝治疗。（6）Ⅵ型一般不使用PSL.有LN以外的SLE活动，可应用免疫抑制剂治疗。此型治疗以控制蛋白摄入、控制血压、降低血脂以及保护肾功能为主。可试用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂以及抗凝治疗。

1.2依据肾脏病理的AI和CI调整药物

AI轻、中度且CI轻度的LN患者可选用PSL口服；AI重度而CI中度者易选用CTX冲击配合PSL口服治疗，此时单纯PSL口服无效；CI重度而AI轻度者以控制蛋白摄入、控制血压、降低血脂以及保护肾功能治疗为主，AI中度者可加用免疫抑制剂治疗。

1.3依据临床狼疮活动度选择治疗方案

对于未实施肾脏病理检查的患者，可依据临床狼疮活动指数选择治疗方案。

1.3.1狼疮活动指数和积分标准

（1）全身表现：发热、体重，0.5分；（2）皮肤粘膜：蝶形红斑、盘状红斑、全身皮疹、皮肤血管炎、口腔溃疡，0.5分；（3）皮肤粘膜表现新近出现，1分；（4）关节损害：多关节炎、关节痛，1分；（5）呼吸系统：胸膜炎、狼疮性肺炎，1分；（6）心包炎，1.5分；（7）肾损害：蛋白尿、血尿、管型尿、血清肌酐增高，0.5分；（8）肾损害新近出现，2分；（9）神经系统：癫痫、脑血管病、器质性脑病、精神异常，2分；（10）血液系统：贫血、白细胞减少、血小板减少，1分；（11）血沉加快：25mm/h以上，1分；（12）低补体血症：C3、CH50下降，1分；（13）低补体血症新近出现，1分；（14）抗ds-DNA滴度≥1∶80，1分。每一项有临床表现之一或以上者计该项积分，若最后总积分为10分以上者计为10分。

1.3.2狼疮活动判断标准

（1）无活动：积分0～3分；（2）轻度活动：4～5分；（3）中度活动：6～7分；（4）重度活动：≥8分。

1.3.3治疗原则

无活动者无需治疗；轻度活动者给予PSL每日0.5～1mg/kg口服，4～8周后缓慢减量，每日10mg口服维持；中、重度活动者给予PSL每日1mg/kg口服基础上，配合CTX冲击治疗。合并急性进行性肾功能低下者，可实施甲基强的松龙（mPSL）冲击疗法，并加用抗凝治疗医`学教育网搜集整理。

2药物治疗LN的机理

2.1糖皮质激素

糖皮质激素与细胞浆中的糖皮质激素结合进入细胞核后：（1）结合于DNA启动子上的糖皮质激素反应元件，调控各种细胞因子的表达；（2）与激活蛋白-1（AP-1）结合并抑制其活性；（3）与核因子κB（NFκB）结合而阻碍其功能，并促进核因子抑制因子（IκB）的合成，从而抑制NFκB活性。通过上述机制糖皮质激素：（1）抑制白细胞介素（IL）-1β、2、3、5、6、8和肿瘤坏死因子α（TNFα）、干扰素γ（IFNγ）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、细胞间粘附因子-1（ICAM-1）以及内皮白细胞粘附因子-1（ELAM-1）产生；（2）促进IL-4、10和转化生长因子β（TGFβ）产生；（3）下调IL-2受体的表达；（4）上调脂皮素-1（Lipocortin-1）表达，抑制磷酯酶A2活性，减少花生四烯酸释放，减少白三烯、前列腺素和血小板活化因子的合成。因此，糖皮质激素具有抗免疫、抗炎症的作用，为LN的主体治疗。

糖皮质激素的药效强弱，取决于糖皮质激素受体的结合率和持续时间。大剂量冲击疗法，因提高了糖皮质激素与其受体的结合率和结合持续时间，而增强了疗效，但也增加了副作用；隔日口服方法，减少了副作用的同时，也降低了疗效。糖皮质激素的主要副作用：感染、医源性糖尿病、柯兴氏综合征、精神病变、加重消化性溃疡、高血压及血栓栓塞性疾病等。

糖皮质激素冲击疗法：每日1gmPSL连续3天后，每日20～40mgPSL口服，间隔1～2周后重复2～3次，然后PSL缓慢减量。糖皮质激素冲击疗法适用于伴发急性肾衰竭或呈急进性肾炎表现的LN患者。而对其他的Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型LN患者的长期疗效尚未确定。

2.2免疫抑制剂

2.2.1环磷酰胺（CTX）

CTX经肝脏代谢生成的4-羟基环磷酰胺和磷酰胺氮芥烷化细胞DNA，干扰DNA的合成和功能，抑制细胞分裂、增殖。CTX可选择性地杀伤抗原敏感性小淋巴细胞，阻止其转化为淋巴母细胞，并杀伤骨髓中增殖的前淋巴细胞。CTX对B淋巴细胞作用强于对T淋巴细胞的作用，对Ts细胞作用强于对Tc细胞的作用。

CTX一般配合糖皮质激素使用，而不单独使用。无论口服（每日2mg/kg）还是静脉注射（200mg隔日或每周2次）CTX配合糖皮质激素治疗LN，与单纯糖皮质激素治疗相比，LN的缓解率增加，复发率降低。CTX的主要副作用：骨髓和生殖腺抑制、肝脏损伤、消化道症状和出血性膀胱炎等。

CTX冲击疗法美国NIH推荐方案：0.5～1g/，每月1次连续6个月后，同剂量每3个月1次，持续2年。我们经多年临床实践总结的方案：（1）每日CTX8～12mg/kg连续2d，重症患者每2周1次，一般患者每月1次，累积总剂量≤150mg/kg；以后每3个月1次，直至LN稳定1年。CTX冲击疗法可明显提高LN的缓解率，降低复发率，并减少同剂量CTX的副作用。该方案是活动指标明显而慢性化指标中度的Ⅳ型LN的首选方案，也适用于同样条件下的Ⅲ、Ⅴ型LN患者。

2.2.2硫唑嘌呤（AZA）和甲氨蝶呤（MTX）

AZA和MTX分别通过干扰嘌呤和叶酸代谢而影响DNA合成，抑制细胞增殖。均为非特异性免疫抑制剂，并具有抗炎作用。适用于糖皮质激素抵抗、依赖和/或CTX不耐受的LN患者。主要副作用：骨髓抑制、间质性肺炎、肝脏损伤和诱发肿瘤等。

用法AZA：每日1～2.5mg/kg或每日50～200mg口服；MTX：每日2～5mg口服或每周25～50mg一次静脉注射。无论AZA还是MTX持续使用1年以上都易产生耐药性，一般采用两药各自3个月，轮流交替使用。

2.2.3环孢霉素A（CsA）和他克莫司（Tacrolimus，FK506）

CsA和FK506均为特异性细胞免疫抑制剂。两药分别与T细胞浆中各自的受体蛋白〔环孢素结合蛋白（Cyclophilin）/FK506结合蛋白（FKBP）〕结合形成药物-受体蛋白复合物后，抑制Ca2+依赖性丝氨酸/苏氨酸磷酸酶—Calcineurim活性，阻断细胞浆调节蛋白的去磷酸化，抑制T细胞特异性转录因子活化及IL-2等细胞因子表达；并增强T细胞TGF-β表达，抑制IL-2对T细胞诱导作用。有报道CsA和FK506对于PSL和CTX疗效不佳的Ⅴ型LN具有良好疗效，但长期疗效尚不明确。CsA：口服剂量每日2.5～5.0mg/kg，但体内过程个体差异明显，应监测血药浓度（200～300μg/L）进行个体化给药。如未具备检测血药浓度条件，可每日5mg/kg口服3个月后，每月减量1mg/kg至每日3mg/kg口服维持。长期使用应注意感染、高尿酸血症及肝、肾损伤等副作用。FK506：口服剂量成人每日150～200μg/kg、儿童每日200～300μg/kg；静脉注射剂量成人每日25～50μg/kg、儿童每日50～100μg/kg.

2.2.4麦考酚酸酯（MycophenolateMofetil，MMF；骁悉）

MMF通过抑制次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶，抑制肌苷酸转变为鸟苷酸而抑制DNA合成，并使细胞内三磷酸鸟苷库耗竭。骁悉可抑制Tc细胞产生和T、B淋巴细胞增殖，但不影响肠上皮细胞或造血干细胞等增殖迅速的细胞，且没有肝肾毒性。因此适用于其他免疫抑制剂不耐受的LN患者，能提高LN的缓解率。但长期疗效尚不清楚。用法：每日1～2g口服。

2.3抗凝疗法

抗凝疗法不仅能抑制血栓形成、减少缺血性病变，而且通过抑制凝血酶生成，达到：（1）抑制凝血酶受体活化，减轻NFκB活化，减少IL等细胞因子产生；（2）减少凝血酶上调金属蛋白酶、下调金属蛋白酶抑制因子的作用，从而减轻肾组织硬化；（3）减少凝血酶刺激系膜细胞的增殖作用；（4）保护内皮细胞功能。此外，肝素还具有：（1）补充肾小球基底膜阴离子电荷；（2）抑制系膜细胞增生；（3）抑制系膜细胞表达、分泌纤维细胞生长因子和血小板源性生长因子，抑制系膜基质增生；（4）抑制补体活化；（5）抑制中性粒细胞的弹性蛋白酶，抑制活性氧产生；（6）抑制内皮细胞分泌内皮素，促进一氧化氮的分泌，具有降压作用。因此，对于伴有急性肾衰竭、肾病综合征以及轻、中度慢性肾衰竭的Ⅲ～Ⅵ型LN患者应实施抗凝治疗。用法：肝素80～100mg/d静脉滴注或低分子肝素10000u/d皮下注射/静脉滴注2～4周，然后给予个体化的华法林治疗。但抗凝疗法对LN治疗目前缺乏严格的对照研究，长期疗效尚需观察。

2.4中西医结合治疗

在西药治疗基础上结合中医辨证施治，不仅可提高西药疗效，而且可降低糖皮质激素和免疫抑制剂的副作用并减少其用量。LN急性活动期，在西药治疗的基础上辅以清热解毒、滋阴补肾、活血化瘀中药；轻、中度活动期辅以滋阴降火、活血化瘀之法；病情稳定、糖皮质激素减量期配合中药益气滋阴治疗。中西医结合治疗LN可明显提高LN缓解率、减少复发率。但仍应按循征医学的原则，做进一步深入的研究。

2.5大剂量丙种球蛋白疗法

大剂量丙种球蛋白可清除某些SLE的抗原，中和自身抗体，封闭单核网状内皮系统的Fc受体，调节Th1/Th2细胞平衡和细胞因子分泌。近年应用于LN治疗，适用于伴发感染或免疫抑制剂不耐受患者，但应用时间尚短，疗效还有待于循征医学的进一步验证。目前用法：每日300～400mg/kg静脉滴注，连续3～5d.

3血液净化疗法LN的血液净化疗法包括：血浆置换（PE）、双重膜血浆滤过（DEPP）、血浆吸附、淋巴细胞清除和粒细胞清除等。除对伴有急性肾衰竭、高冷球蛋白血症、高粘综合征和血栓性血小板减少性紫癜患者PE和DEPP具有一定效果，血浆吸附对伴有高滴度抗DNA抗体的患者有效外，对于一般的LN治疗效果不确定。淋巴细胞清除和粒细胞清除对于控制狼疮活动有效。

4LN治疗的展望由于分子生物学对LN发生、发展的研究不断深入，针对细胞因子作用的一些疗法已开始于动物模型进行研究。如：（1）给予IL-4、IL-10等抑制性细胞因子；（2）给与CD4、CD8和CD154等单克隆抗体；（3）给与Fas配体、CD40配体以及可溶性CD16和CTLA4-Ig；（4）植入反义核苷酸抑制目的基因表达的基因治疗。而以重新建构SLE患者的免疫系统为目的的骨髓移植和干细胞移植也已开始临床研究。相信随着上述研究的不断深入和新的治疗手段的开发，将开辟LN治疗的新领域，推动LN治疗的发展，根治LN将不只是一个梦想。