肿瘤标志物的临床应用、问题及思考
互联网
作者：李金明 卫生部临床检验中心副主任
肿瘤标志物（Tumor marker，TM）是指存在于血液、体液和组织中可检测到的与肿瘤的发生、发展有关的物质，其或不存在于正常成人组织而仅见于胚胎组织，或在肿瘤组织中的含量大大超过在正常组织中的含量，其存在或量变可提示肿瘤的性质，从而了解肿瘤的发生、细胞分化及功能，在肿瘤的诊断、分类、预后和复发判断及指导临床治疗中起辅助作用。TM通常包括蛋白质（上皮粘蛋白、胚胎蛋白、糖蛋白等）、激素、酶、糖决定簇、病毒和肿瘤相关基因及其结构改变等。最早的肿瘤标志物可以追溯到1846年在多发性骨髓瘤患者尿中发现的一种特殊蛋白，后以发现者的名字命名为本-周（Bence-Jones）蛋白，用于多发性骨髓的辅助诊断。1928年后，众多的激素类、蛋白类肿瘤标志物相继被发现，并用于临床检测，如人绒毛膜促性腺激素（hCG）；促肾上腺皮质激素（ACTH）；甲胎蛋白（AFP）；癌胚抗原（CEA）；糖蛋白（CA125）和鳞状细胞癌相关抗原（SCC）等；糖决定簇包括CA19-9、CA50和CA72-4等；酶类包括前列腺特异抗原（PSA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、前列腺碱性磷酸酶（PAP）和前列腺酸性磷酸酶（PACP）等；上皮粘蛋白如CA15-3、CA549和BR27.29等；病毒如人乳头瘤病毒（HPV）、EB病毒和乙型肝炎病毒（HBV）等；基因如BRCA1/BRCA2遗传性乳腺癌相关基因、APC基因（家族性腺瘤样息肉病筛查）和微卫星不稳定性（MSI，用于遗传性非息肉性结肠癌筛查）；基因结构变化如kRAS和上皮生长因子受体（EGFR）基因突变与结直肠癌和非小细胞肺癌靶向治疗药物使用；外周血游离DNA的量等。此外，新的肿瘤标志仍在不断发现[1,2]。如此众多的肿瘤标志物，再加上肿瘤标志物通常在正常和良性疾病情况下也有不同程度表达，表现在体液中有量的变化，因此，肿瘤标志物对特定的肿瘤通常缺乏特异性。临床实践中，如何正确而又有效地使用肿瘤标志物，在国际上，一些学会或组织制定了一些指南，如美国国家临床生化学会（NACB）、美国癌症学会（ACS）、美国内科医师协会（ACP）、美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲肿瘤标志物专家组（EGTM）等。但由于长期以来所形成的观念和人们对肿瘤的恐惧心理，肿瘤标志物的临床应用仍存在诸多的问题。
一、肿瘤标志物用于肿瘤诊断的问题
如上所述，肿瘤标志物器官和组织特异性通常较差，诊断特异性能达到80%以上，就已经是特异性很好的标志物，但由于肿瘤在人群中的流行率很低，因而肿瘤标志物如采用定性的方法进行检测，其阳性预示值很低，也就是说，单以肿瘤标志物检测阴、阳性来判断一个患者是否存在肿瘤，其假阳性率将很高。因此，肿瘤标志物一般不适用于正常人群的体检，否则对于出现假阳性的被检者，可能会出现较大的精神压力，笔者曾从一家肿瘤医院科室主任听说一个这样的例子，即某人因年度体检，查了包括CEA在内的几项肿瘤标志物，结果CEA较正常值高，于是该人进行几乎全身的影像和窥镜检查，尽管什么也没发现，但该人从此再无心思工作，频繁找这位医生询问有否新的方法来确定其是否患上了肿瘤。可见，将缺乏特异性的肿瘤标志物用于肿瘤筛查，对于心理承受能力较差的人，一旦出现阳性结果，可能会出现意想不到的严重后果。但肿瘤标志物是不是就一定不能用于筛查呢？这要具体情况具体分析，有些肿瘤标志物AFP、PSA、CEA、hCG等，对于高危人群，如有特定肿瘤家族史、有症状、有特定疾病如慢性肝炎病毒感染者和肝硬化等者，以及年龄较大者，可以体检加入这些特定肿瘤标志物的检测，但应就相应阳性检测结果，向患者做出恰当的解释及进一步检查观察的建议，避免应解释不当而出现患者焦虑不安的情况。
美国国家临床生化学会（NACB）最新的指南指出，将以前认为最具器官特异的PSA建议不作为前列腺癌筛查标志，但可作为疾病复发和治疗监测标志。游离PSA测定在总PSA<10μg/L时，可作为区分良性和恶性前列腺疾病的标志[3]。
二、肿瘤标志物用于肿瘤早期诊断的问题
关于肿瘤的早期诊断乃至预测，一直是肿瘤标志物研究者们的梦想，也是多年来很多课题研究的目标[5]，也有不少研究论文发表，截止到2013年4月，在PubMed上同时输入Tumor marker和early diagnostics，会搜索到303个Items，比2009年5月的162个多了将近一倍。但至今为止，人们仍然没有找到可以明确进行肿瘤早期诊断的标志物，实际上，这也是一个在目前不太可能实现的梦想。这里有一个概念，即什么时候算是“早期”？是以肿瘤大小来衡量，还是以肿瘤细胞的出现来说明。如果是以前者为准，显然生物学标志物作为肿瘤早期诊断标志物是不适用的。如果以后者为标志，一则我们还无法去找到一个肿瘤细胞的出现，二则机体内肿瘤或前肿瘤细胞可能随时会出现，只不过机体的免疫监视功能将其很快的清除。应该说，真正的可用于肿瘤早期诊断的特异生物学标志物，在目前及以后相当长的一段时间内，还难以找到。即使有生物学标志物，肿瘤的早期发现还得依赖于影像诊断，因为即使生物学标志物异常，如果影像结果什么也找不到，医生只能是“望洋兴叹”，不知道何处寻找那一根“针”。因此，美国国家临床生化学会（NACB）最新的指南指出, CA125与阴道超声一起可作为高危女性卵巢癌早期诊断指标[3]。
自人类基因组计划实施并完成人类基因组测序后，检测一些抑癌基因突变或甲基化等，以预测肿瘤的发生，基本上属于概念炒作的范畴，无实际应用价值，因为从发表的科学文献上看，这些突变或甲基化只是在肿瘤患者出现频率较正常人高，在统计学上有显著性差异，但就某个特定的个体来说，其并不具备肿瘤发生的预示意义。此外，一个临床检验项目，应用于临床疾病的诊断治疗或疾病预测，其前提是，人们应该有预防、阻断、治疗的方法，否则这种检测不但没有任何价值，反而会给被检者带来巨大的心理和社会压力。当然，也有人说，可以给被检者建议一种良好的生活方式，如不吸烟、少喝或不喝酒、避免接触有害物质等，这种建议其实与任何检验结果无关，因其对所有人都是适用的，不需以某种检验结果为前提。
三、肿瘤标志物联合检测的问题
肿瘤标志物因为缺乏器官特异性，用于肿瘤的临床诊断在特异性上通常都不高，同一肿瘤可出现多个肿瘤标志物，不同肿瘤亦可同时出现同一肿瘤标志物，因此，对某一特定肿瘤来说，检测一种肿瘤标志物，通常检测的临床诊断敏感性不高。为提高肿瘤标志物的临床诊断敏感性，不断有人尝试将多种肿瘤标志物进行组合检测[4]。其实，这是一个误区，因为如果单个肿瘤标志物不具备特异和灵敏诊断肿瘤的价值，则也不可能出现理想的对某一肿瘤特异灵敏的联合应用模式。肿瘤标志物因为其特异性不高，基本上只能用于肿瘤的疗效观察以及治疗和复发监测，联合检测不应是出于肿瘤诊断的目的，而是在肿瘤患者治疗前，筛选能灵敏地指示疗效以及治疗和复发的标志的方法。但有些肿瘤标志物的联合检测对特定肿瘤有意义，如AFP、HCG和乳酸脱氢酶可作为睾丸癌诊断/病例发现、疾病分期、预后、复发和治疗监测。AFP也可用于区分非精原和精原细胞肿瘤[3]。
