降钙素原诊断感染和指导抗生素应用
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降钙素原诊断感染和指导抗生素应用
------过去、现在和将来
吉林大学第一医院重症医学科 付饶 张东译
摘要
对于临床可疑感染的患者，一方面应用传统诊断指标具有许多局限性，另一方面不必要的和延长的抗生素暴露对患者的预后将产生不利影响，也会增加细菌耐药的发生。越来越多的证据支持应用PCT来提高细菌感染的诊断率和指导抗生素应用。对于上、下呼吸道感染、术后感染和严重脓毒症的ICU患者，随机对照试验已经证明使用PCT来指导何时开始及终止抗生素治疗的益处。对于其他类型的感染，观察性研究已经初步得出有意义的结果，但在PCT被推荐临床常规使用之前，仍需要进一步的干预研究来证实。本综述总结了目前PCT在不同感染及临床状况下应用的证据，讨论了该指标在临床诊断上的可靠性。
研究背景
为了防止抗菌治疗导致新的细菌耐药出现，需要尽更大的努力来减少抗生素的过度应用[1]。为达到这个目标，依据个体化抗菌治疗原则制定的抗生素管理策略引起了人们相当大的兴趣[2,3]。尽管在某些医学领域有关诊断的生物学标志物已成功应用（比如：肺栓塞中的D-二聚体，急性心衰中的心房利钠肽，心肌梗死中的肌钙蛋白），但在细菌感染的诊断方面，寻找准确、及时、有效的生物学标志物仍然是一个挑战[4,5]。在诊断细菌感染和确定需要抗菌治疗方面，尚缺乏可靠的、容易采集样本的临床和（或）微生物学指标。现有的许多微生物学检测方法的主要不足之处在于诊断的延迟性（例如培养方法）、不理想的敏感性（例如血培养）以及因污染导致较低的特异性（例如痰培养），而其他一些检测方法因有创性而不能作为临床常规使用（例如肺组织活检）。炎性标志物中C-反应蛋白（CRP）或白细胞（WBC）缺乏诊断细菌感染的特异性[6]，可能的原因是一方面由于不同感染的异质性，另一方面由于机体在全身性感染时产生不同的促炎和抗炎因子，彼此之间发生复杂的相互作用，并且还与感染发生的时间、类型、范围以及部位有关。
面对炎性标志物缺乏诊断特异性的难题，PCT作为一个有潜力成为对细菌感染更具有诊断特异性的标志物引起了人们的关注。细菌感染时内毒素及炎症介质（例如白细胞介素（IL）-1β，肿瘤坏死因子（TNF）-α以及白细胞介素-6）的释放会诱导产生PCT，并且PCT的升高与细菌感染的范围以及严重程度密切相关[7]。由于病毒感染时产生γ干扰素（INF）会减弱PCT水平的升高，所以PCT水平的升高对于诊断细菌感染更具有特异性，有助于鉴别诊断细菌还是病毒感染性疾病[8-11]。作为一个临床标志物，PCT具有良好的动力学变化特性：在相关因素刺激下的6-12h内可迅速升高，而当感染被宿主免疫系统或抗菌治疗控制后，血清PCT水平每日可降低50%[12]。此外，PCT的升高与细菌负荷[13-15]及感染的严重程度相关[6,16-18]。因此，PCT可以作为判断预后的指标，并且通过其动态变化可预测社区获得性肺炎（CAP）[18-21]和脓毒症重症患者的临床结局 [22]。
基于以上的证据，PCT被推荐用于全身性感染患者的诊断和抗生素的管理[23]，PCT作为一个诊断工具应该被添加到不同感染和临床状况下的抗菌治疗决策中。对于某些类型的感染和临床状况，PCT的最佳临界值已明确，并且在随机对照干预试验中已经显示出安全性和有效性；而对于其他一些类型的感染，目前还仅是观察性研究结果(Figure 1)，使用PCT诊断的安全性和临床价值仍不十分明确。
本综述目的是总结在不同感染和临床状况下PCT应用的证据，探讨PCT的优点、局限性、以及用于抗菌治疗决策时的可靠性。
PCT作为一个诊断标志物：来自观察性研究结果
大量的观察性研究探讨了在不同临床状况和不同类型、部位感染时应用PCT诊断的可能性。Table 1总结了针对不同类型感染相关研究的实验设计、推荐的PCT临界值以及主要结论，选择的重点更多是近期的研究和使用敏感度高的PCT检测方法（即误差不超过0.06μg/L范围）的研究[24,25]。
结果表明，PCT在诊断血流感染及菌血症方面有突出表现[13-15]。对于一个凝固酶阴性葡萄球菌的血培养结果，如何甄别是血液样本污染还是真正的血液感染，PCT比WBC和CRP有更好的鉴别价值[13]。在0.1 ug/L的临界值上，PCT具有很高敏感性可以排除真正的感染。另外， PCT在社区获得性肺炎（CAP）[14]和尿路感染（UTI）[15]的两个研究中，小于0.25 ug/L的临界值时，PCT具有较高的阴性预测价值而有助于排除菌血症。
在尿路感染方面，有效的证据来自小儿的文献资料，这些研究结果显示在发热的尿路感染患儿中预测肾盂肾炎的发生，PCT与CRP具有相似的敏感性，但是PCT有着更高的特异性[26]，这与肾脏累及的范围以及是否存在肾脏瘢痕有关。在另外两个独立的研究中发现，感染性心内膜炎患者血中PCT水平较非感染者明显升高[27,28]；但令人遗憾的是，在这些干预性研究中既没有被提出，也没有得出一个可靠的诊断或排除感染性心内膜炎的PCT临界值。其中重要的原因是在亚急性或人工瓣膜置换术后心内膜炎的患者中，由于较弱的炎性反应状态和可能形成的生物膜，而与急性心内膜炎相比表现出不同的特征。
此外，有少数研究还探讨了PCT在腹内感染中的应用[29-36]，结果显示出PCT作为一个标志物在排除肠梗阻综合征中穿孔和缺血时的应用价值[32]，但在急性阑尾炎和胰腺炎中PCT的应用价值有限，更多只是为预测疾病严重程度和不良预后提供帮助。虽然局部感染可能不会导致PCT的大量升高，但研究发现PCT在关节炎和骨髓炎中的诊断价值，特别是PCT的临界值设置较低时（0.1ug/L），即使微小的升高也被认为是有意义的。
PCT在粒细胞减少症伴发热患者中的应用价值有不同的研究评价，最近的一个系统综述在此方面总结了30篇相关文献，结果显示在此类患者中PCT具有诊断和评估预后价值，但由于研究对象的人群和研究质量不同，仍需要进一步研究证实。值得一提的是，PCT的产生可能不会因皮质类固醇的使用而减弱，而且也不依赖白细胞的高低。一项包括内科ICU中102名全身感染重症患者的研究显示，系统激素治疗组(20~1500mg/d的强的松静点)与未使用激素治疗组相比，血中CRP及IL-6水平明显降低，而PCT水平相近。这些结论在另一项研究中也得到证实：以健康男性志愿者为研究对象，在注射大肠埃希菌的脂多糖(LPS)诱导形成类脓毒症综合征之前分别给予不同剂量的氢化可的松（0-30mg），尽管其他生物标志物的产生表现出与激素剂量变化相关的显著抑制，而PCT水平在研究过程中则未被抑制，但是否这项结论在其他剂量激素的情况下也成立仍是未知的。此外，一项有关粒细胞减少伴发热小儿患者的研究资料显示，PCT可以考虑与其他细菌感染的生物标志物如IL-6和IL-8联合使用以提高感染的诊断率。
