（交流）免疫学笔记
丁香园论坛
3004
免疫学是生命科学里非常活跃的一块，近年来发展非常迅速，而且研究生入学考试非常重视它。大学本科阶段的医学免疫学主要是对免疫学基本概念、基本原理的介绍和把握。在免疫学备考过程中适当了解一下免疫学的发展动态我认为是非常有必要的。为此，我们"医学考研网"特设此专栏。我们将以我们现阶段所学的《免疫学原理》为蓝本，结合本科阶段的免疫学，简要介绍一下免疫学进一步发展的动态。
因为免疫学是十分广阔的一个领域，内容十分庞杂。为此，我们按照我们研究生一年级所学的《免疫学原理》的编排体例，分章节进行介绍，基本上仍然是三大块：免疫系统的结构和功能；免疫应答；免疫病理。
特别要强调的是，我们所介绍的内容均来自于《免疫学原理》这本书，该书介绍的内容差不多是近十年来在免疫学领域的研究成果和观点。
第一章 概论
一． 本章介绍的基本概念
1． 免疫原：能使机体产生体液免疫和细胞免疫的物质；
2． 免疫原性：免疫原可以诱发机体产生特异性免疫反应的特性；
3． 抗原：能和免疫应答产物（抗体和免疫细胞抗原受体）相结合的物质；
4． 抗原性：抗原和抗体等免疫应答产物起反应的特性。
具有抗原性的分子不一定具有免疫原性，但是具有免疫原性的分子一定具有抗原性，如半抗原就具有抗原性，但是不具有免疫原性。
通常二者不加以区分。以下如不特别说明也不加以区分。
二． 决定免疫原性的因素
由于免疫反应是由机体和免疫原相互作用而产生，因此免疫原性的强弱也由二者共同决定。
（一）决定免疫原性的免疫原方面因素
1． 异物性
免疫系统具有区分自身和非己的能力。一般说来，自身或自身成分指机体胚系基因编码的产物；但是实际上机体免疫系统往往将胚胎期或未成熟免疫细胞发育时所遇到的所有抗原视为自身。从这个意义上说，未成熟免疫细胞发育关键时期未曾接触过的物质，才能被机体以非己成分对待。
2． 分子量
3． 化学组成和异质性。异质性的提高不仅仅与化学组成有关，还与抗原的空间结构有关。
4． 可递呈性。就T细胞而言，抗原能否被有效的加工和递呈决定了它的抗原性。
（二）决定抗原的宿主因素
1． 宿主的遗传背景
2． 引入抗原的剂量和途径
3． 佐剂
佐剂是一类可与抗原混合并共同进行免疫的物质。佐剂通常不改变抗原的免疫原性，但可以提高机体对抗原的免疫应答。
三． 表位（抗原决定簇）
免疫细胞通常难以借助其表面的受体识别完整的抗原，而仅仅识别抗原大分子上的一个特定的部位，这个部位即是表位。表位负责与抗原受体或抗体相互作用。
通常T、B细胞识别同一抗原上的不同部位，分别称为T细胞表位和B细胞表位。T、B细胞表位在许多特性上均不同。
四． 抗原的种类
1． 根据是否具有免疫原性来区分
A． 完全抗原：同时具有免疫原性和抗原性；
B． 半抗原：只具有抗原性。必须和载体蛋白相结合才具有免疫原性。
2． 根据B细胞产生抗体是否需要T细胞参与来区分
A． 胸腺依赖型抗原--需要T细胞的参与；
B． 非胸腺依赖型抗原--不需要T细胞的参与。
3． 根据抗原与机体的亲缘关系来区分
A． 异种抗原
B． 同种异体抗原
C． 自身抗原
D． 嗜异性抗原：指不同物种共有的抗原；通常指人体与病原微生物特定成分之间所具有的共同抗原；如溶血性链球菌与肾小球基底膜和心肌组织之间可出现交叉反应，表明它们存在共同的嗜异性抗原。
五． 淋巴细胞的多克隆激活剂
通常一种抗原激活的淋巴细胞克隆数或者说是淋巴细胞的种类十分有限；与抗原相对应的是多克隆激活剂，它可以使高比例的淋巴细胞被激活。淋巴细胞的多克隆激活剂不属于抗原，因为它们激活T、B淋巴细胞是广泛的，不涉及到这些细胞的抗原特异性。
淋巴细胞的多克隆激活剂有：1.丝裂原；2.脂多糖；3.超抗原。
六． 克隆选择学说
机体针对某种抗原产生特异性抗体。在免疫学发展史上对这种现象产生的机制有两种解释：指令学说和侧链理论。
指令学说认为机体的浆细胞合成免疫球蛋白肽链，并以抗原为模板折叠成特定的结构，从而产生特异性抗体；
侧链理论认为，抗原仅仅作为一个选择因素，从已经存在的，结构多样的抗体中把能与之相结合者挑选出来，由此获得特异性抗体。
事实证明指令学说是错误的，但侧链理论也有缺点。
克隆选择学说对上述的现象作出了正确的解释。克隆选择学说的要点有：
1．T、B淋巴细胞各自也存在很多不同的种类；各种淋巴细胞带有的受体具有特异性；
2．外来抗原以高亲和力和能与之相结合的特异性受体发生相互作用，使带有该受体的淋巴细胞激活并发生克隆扩增；
3．克隆扩增所产生的子代淋巴细胞的受体与亲代淋巴细胞完全相同；
4 能识别自身抗原的淋巴细胞在发育早期被清除，在成熟的淋巴细胞库中不复存在。
由此可见，侧链理论的缺点在于它认为抗原识别的是抗体；实际上抗原识别的是淋巴细胞。
克隆选择学说是近代免疫学发展的基石。
第一节T细胞
一． T细胞的分化成熟和胸腺选择
（一）T细胞的分化成熟
骨髓干细胞随血液到达胸腺。在胸腺的特定环境中，T细胞从多能干细胞分化成熟。T细胞分化成熟的过程可以分为双阴性期，双阳性期和单阳性期三个阶段。
1. .双阴性期：此时T细胞不表达CD4分子，也不表达CD8分子，此时的T细胞不具有任何功能。
2. 双阳性期：此期T细胞先后表达CD8分子和CD4分子。CD8分子和CD4分子的表达可以促进TCR（T细胞抗原受体）的表达。但此期的T细胞仍然不能识别抗原，也不具有任何功能。
3. 单阳性期：双阳性T细胞在胸腺中经过两次选择（见下），分化为CD4+T细胞或CD8+T细胞，即单阳性T细胞；它们是成熟的T细胞，均同时表达TCR和CD3分子。
(二)T细胞的胸腺选择
双阳性T细胞在分化为成熟的单阳性T细胞过程中要经历阳性选择和阴性选择。
1. 阳性选择：双阳性T细胞（同时表达CD8分子和CD4分子）在胸腺中与胸腺基质细胞表面的MHCⅠ类分子和MHCⅡ类分子及其它因子发生相互作用；若T细胞（同时表达CD8分子和CD4分子）表面的TCR能够识别MHCⅠ类分子或MHCⅡ类分子，则这样的双阳性T细胞可进一步分化成熟为单阳性T细胞；若不能识别MHCⅠ类分子或MHCⅡ类分子，则这样的T细胞发生凋亡而被克隆清除。
在阳性选择过程中，若T细胞的TCR与MHCⅠ类分子相互作用，则这样的T细胞表面的CD8分子表达上调，而CD4分子表达下调，直至完全抑制，最终分化成熟为CD8+T细胞；若T细胞表面的TCR与MHCⅡ类分子相互作用，则这样的双阳性T细胞表面的CD4分子表达上调，而CD8分子表达下调，直至完全抑制，最终分化成熟为CD4+T细胞。
阳性选择的生物学意义在于赋予成熟的T细胞识别、结合MHC的能力，使成熟的T细胞在识别抗原时显示MHC约束性。
2． 性选择：经过阳性选择的CD8+T细胞或CD4+T细胞既包括识别自身抗原的T细胞，也包括识别异己抗原的T细胞；故经过阳性选择后的T细胞还要经过阴性选择才能进一步分化成熟。在阴性选择过程中，能识别自身抗原肽的T细胞发生凋亡而被克隆清除，只有那些不能识别自身抗原的T细胞（CD8+T细胞或CD4+T细胞）才能被保留下来发育成熟。
阴性选择的生物学意义：清除自身反应性T细胞克隆。
二． T细胞的抗原受体
T细胞抗原受体（TCR）的抗原识别显示特异性，即同一克隆T细胞具有结构相同的TCR分子，识别同一类抗原。TCR在同一个体内组成多样性极为丰富的TCR谱。
TCR分为两类：TCR1和TCR2；TCR1由γ和δ两条链组成，TCR2由α和β两条链组成。外周血中，90%-95%的T细胞表达TCR2；而且任一T细胞只表达TCR2和TCR1之一。以下以TCR2为重点进行介绍。
CD3分子是成熟T细胞表面的又一特征性标志，CD3分子和TCR分子共同表达，形成TCR-CD3复合体。
（一） T细胞的抗原受体（TCR）
1． TCR分子：TCR为异二聚体，由α、β两条肽链组成，每条肽链又可分为可变区（V区），恒定区（C区），跨膜区和胞质区等几部分；其特点是胞质区很短。
TCR分子属于免疫球蛋白超家族，其抗原特异性存在于V区；V区（Vα、Vβ）又各有三个高变区CDR1、CDR2、CDR3，其中以CDR3变异最大，直接决定了TCR的抗原结合特异性。在TCR识别MHC-抗原肽复合体时，CDR1，CDR2识别和结合MHC分子抗原结合槽的侧壁，而CDR3直接与抗原肽相结合。
2． CD3分子：CD3分子为异六聚体，由γε、δε、ζζ6条肽链组成；每条肽链分为膜外区，跨膜区和胞质区三部分；六条肽链的特点是胞质区特别长，均含有1-3个保守序列--免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）；其作用为传导抗原刺激信号。
TCR-CD3复合体中，TCR为识别和结合抗原的亚单位，CD3分子为信号传导亚单位，负责把抗原刺激信号传导到细胞内。
（二） T细胞亚群
T细胞为异质性群体，不同的群体细胞具有不同的表面标志和功能；T细胞根据TCR的不同可以分为αβT细胞和γδT细胞；根据分化抗原的不同，αβT细胞又可以分为CD4+T细胞和CD8+T细胞；CD4+T细胞根据其分泌功能和介导功能的不同又可以分为Th1细胞和Th2细胞；CD8+ T细胞根据功能不同又可以分为细胞毒T细胞和抑制性T细胞；近来又发现一种特殊的T细胞：NK1.1+T细胞。
1． CD8+T细胞和CD4+T细胞：CD4+T细胞识别由MHCⅡ分子递呈的抗原肽，受MHCⅡ分子约束；CD8+T细胞识别由MHCⅠ分子递呈的抗原肽，受MHCⅠ分子约束。在某些情况CD4+T细胞和CD8+T细胞又可以分别识别由MHCⅠ类分子和MHCⅡ类分子递呈的抗原肽。
CD4+T细胞和CD8+T细胞的表型和功能之间的联系并非绝对的。少数CD4+T细胞具有细胞毒效应，有的CD8+T细胞具有辅助功能。
2． Th1细胞和Th2细胞：CD4+T细胞根据分泌功能和介导功能的不同又可以分为Th1细胞和Th2细胞；Th1细胞主要分泌IL-2，IFN-γ，TNF-β，介导细胞免疫；Th2细胞主要分泌IL-6，IL-4，IL-5，IL-10；介导体液免疫。Th1和Th2互为抑制性T细胞。
Th1和Th2来自于同一前体细胞--Th0细胞；Th0细胞在不同的细胞因子，抗原递呈细胞和不同的抗原剂量等环境因素作用下向Th1或Th2方向分化。
3． 细胞毒T细胞和抑制性T细胞：CD8+T细胞根据功能的不同可以分为细胞毒T细胞（CTL）和抑制性T细胞。细胞毒细胞是免疫应答的主要效应细胞，可特异性杀伤靶细胞，在肿瘤免疫和抗病毒感染中发挥重要作用。除细胞毒效应外，CTL还可以分泌白介素，调节免疫功能；分泌趋化因子，介导炎症反应。
抑制性T细胞对免疫应答进行负向调节。
4． NK1.1+T细胞：同时表达CD4分子和属于自然杀伤细胞（NK细胞）的表面分子NK1.1，因而称为NK1.1+T细胞或NK1.1+CD4+T细胞。
NK1.1+T细胞识别抗原时不受MHC约束；因而NK1.1+T细胞不识别蛋白质抗原，而主要识别由CD1d分子递呈的脂类抗原（后祥）。NK1.1+T细胞的功能特点是激活后大量分泌IL-4。
（三）TCR 基因与TCR的多样性
TCR在同一个体内组成多样性极为丰富的TCR谱，赋予个体对环境中数量众多，易于突变的病原体（抗体）进行识别和应答的巨大潜能。
1．TCR基因
TCR的α链、δ链基因位于第14对染色体上；β链、γ链基因位于第7对染色体上；TCR各条肽链的合成遵循"两个基因一条肽链"的原则，即每条肽链均由可变区（V区）和恒定区（C区）基因共同编码。而且V区基因必须经过基因重排才能转录表达。每个T细胞均具有α、β、γ、δ链基因。在T细胞分化成熟过程中，δ、γ链基因首先进行重排，α、β链的重排进行的稍晚；一旦δ、γ链基因重排成功，则α、β链基因不进行重排。故对于一个T细胞而言，只可能表达TCR1、TCR2之一。
2．胚系基因
未分化成熟的T细胞的TCR基因是作为胚系基因存在的。此时TCR基因是由多个分隔的基因片段组成。其中α链的V区基因有V片段和J片段组成；β链的V区基因由V片段、D片段和J片段组成；V片段，D片段和J片段本身又包括若干个小片段。α、β链还有C区基因。胚系基因处于分割状态，无转录活性。
3．基因重排
是指T细胞分化成熟过程中，可变区（V区）基因由呈分割状态的胚系基因片段在特异重组酶的作用下连接成一个完整的，有转录活性基因的过程。
在重排过程中，β链的V区基因首先进行重排；首先进行D、J片段的连接，即某个D片段和某个J片段进行连接；再进行V、DJ连接，形成完整的VDJ片段，由此产生一个有转录活性的β链V区基因；然后再与可变区（V区）基因连接，形成一个完整的β链基因；β链基因的重排成功可以诱导α链的基因重排，首先进行的是V、J片段的连接，形成VJ片段，然后在与C区基因连接，由此形成一个完整的α链基因。
TCR基因重排只发生在T细胞分化成熟的早期，而且对于一个T细胞而言，只进行一次有效的重排，保证每个T细胞只表达一种特异性TCR。
4．TCR的多样性与CDR3
TCR的多样性由α、β链的可变区（V区）决定；α、β链的可变区有三个高变区CDR1、CDR2和CDR3；但是只有CDR3直接与抗原肽接触，所以TCR的多样性主要由CDR3决定。从基因水平来看，CDR1、CDR2只由V片段编码，Vβ的CDR3由V、J、D片段编码，Vα的CDR3由V、J片段编码。这样就丰富了TCR的多样性。
5．TCR多样性产生的机制
5．1 多个胚系基因的共同参与：这是TCR多样性产生的遗传学基础；
5．2 VJ和VDJ连接的多样性：指在基因重排过程中，V片段中的某一个小片段可以和J片段中的任意一个小片段连接形成一个VJ片段。VDJ的连接以此类推。由此可以形成种类繁多的α链和β链。这是TCR多样性产生的主要机制。
5．3 连接的机动性：指V、D、J基因片段在进行连接时，接头处可以发生一定的偏移，引起核苷酸序列的改变，也增加了TCR的多样性。
5．4 N-区核苷酸插入：N-区核苷酸插入发生在V区基因重排过程中。在末端脱氧核苷酸转移酶的作用下，N-区核苷酸片段可以随机加入Vα的VJ连接点或Vβ的VDJ的D片段的两侧，也丰富了TCR的多样性。
5．5 α、β链组合的多样性。
上述5种机制赋予机体产生容量庞大的TCR谱。
第二节 B细胞
一．B细胞的功能
B细胞也是免疫系统中重要的免疫细胞，其主要功能是介导体液免疫，B细胞还是重要的抗原递呈细胞，能摄取，加工和递呈抗原；B细胞还能分泌细胞因子，调节免疫应答。
二．B细胞的分化成熟
B细胞来源于骨髓的多能干细胞，在骨髓中分化成熟。B细胞在骨髓中的分化成熟经历了前B细胞，未成熟B细胞阶段，最终分化为成熟的B细胞，其细胞膜表面出现特有的表面标志--B细胞抗原受体（BCR），BCR也称为表面膜免疫球蛋白。
1． 前B细胞：此时B细胞免疫球蛋白（Ig）的重链--μ链的V区基因首先重排，随后胞质中出现μ链，但还不能合成完整的免疫球蛋白分子，也不能表达BCR，亦不具有任何功能。
2． 未成熟B细胞：在重排的μ链基因的诱导下，免疫球蛋白轻链--κ链或λ链的V区基因开始重排，随后胞质中出现轻链的替代链（SL），细胞表面表达前BCR（由Hμ和SL组成）。前BCR的表达可以促进B细胞的进一步分化成熟；随后，未成熟B细胞能合成成熟的轻链；胞质中出现完整的免疫球蛋白分子IgM，同时细胞表面表达BCR（mIgM）。mIgM 是B细胞分化成熟过程中首先出现的BCR，也是未成熟B细胞表面标志。
未成熟的B细胞具有识别抗原的能力，但还不能介导免疫应答；相反，此时未成熟免疫细胞处于一种对抗?quot;敏感"的状态，如受抗原刺激，非但不能激活，增殖，产生特异性免疫应答，反而会引起未成熟B细胞发生凋亡而导致克隆流产。
现认为，骨髓中出现的自身抗原可祛除对自身抗原"敏感"的B细胞克隆，这是B细胞自身耐受--中枢耐受产生的机制之一。
3． 成熟B细胞：随着进一步的分化，μ链以外的其它重链也开始表达，胞质中可同时出现IgM和IgD，细胞表面同时表达两类BCR：mIgM和mIgD。至此，B细胞在骨髓中分化成熟。
三．B细胞在外周历程
一旦分化成熟，B细胞就离开骨髓，到外周免疫器官的非胸腺依赖区定居，亦参与淋巴细胞的再循环。
1．B细胞的活化：若无抗原刺激，B细胞在外周免疫器官中的寿命仅7-10天。一旦受抗原刺激，B细胞可被活化，发生增殖，分化，进入激活状态。此时，免疫球蛋白的基因转录加快，B细胞表面的BCR表达增加，向浆细胞分化。
在抗原刺激下，B细胞免疫球蛋白基因（V区）发生体细胞高频突变，进一步丰富了BCR的多样性（后祥）。
2．浆细胞：浆细胞中出现了大量的粗面内质网，能合成和分泌特异性抗体，同时细胞表面BCR表达减少。
四．B细胞分化成熟过程中的阴性选择和阳性选择
未成熟B细胞表面表达mIgM，此时能识别自身抗原的B细胞克隆以其BCR（mIgM）与骨髓中的自身抗原结合，产生负向调节信号，诱使该未成熟B细胞克隆发生凋亡，称为B细胞的阴性选择。其生物学意义在于清除自身反应性B细胞克隆，产生自身耐受。
在外周，成熟的B细胞受抗原刺激后发生体细胞高频突变，经过抗原选择，留下了表达高亲和力BCR的B细胞克隆，称为亲和力成熟，有人亦称之为阳性选择。
五．B细胞抗原受体
在同一个体内，B细胞抗原受体（BCR）的多样性高达109-1010，赋予机体识别各种抗原，产生特异性抗体的巨大潜能。
在成熟B细胞表面，BCR总是和Igα、Igβ共同表达，形成BCR-Igα/Igβ复合体，前者识别、结合抗原，后者传导抗原刺激信号。
1． BCR分子：BCR主要包括mIgM和mIgD，均由两条重链和两条轻链连接而成。每条链可以分为可变区（V区），恒定区（C区），跨膜区和胞质区四个部分。BCR的可变区由轻链可变区VL和重链可变区VH两个结构域组成，每个可变区又包括三个高变区CDR，三个高变区均参与抗原的识别和结合，共同决定BCR的抗原特异性。
B细胞可识别完整的，天然的蛋白质抗原，多糖或脂类抗原。
2． Igα和Igβ分子：Igα和Igβ以二聚体形式存在（一条Igα链和一条Igβ链组成一个二聚体），每两个二聚体和一个BCR组成BCR-Igα/Igβ复合体。Igα、Igβ链的特点是胞质区特别长，各含有一个免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM），为传导信号所必须。
六．B细胞亚群
B细胞也是一个异质性群体，一般根据CD5的表达与否将B细胞分为B1和B2两个亚群。B1为CD+5B细胞，B2为CD-5B细胞。
自然杀伤细胞
自然杀伤细胞（NK细胞）是又一种属于淋巴细胞谱系的细胞；具有细胞毒效应，无须抗原预先致敏，可自发的杀伤靶细胞。它们的主要功能是参与细胞免疫，在肿瘤免疫和抗病毒感染中发挥重要作用。
NK细胞来源于骨髓干细胞，在骨髓或胸腺中分化成熟；主要分布于外周血，占外周血淋巴细胞总数的5%-10%。成熟的NK细胞同时表达抑制性受体和激活性受体。
一．抑制性受体
抑制性受体KIR属于免疫球蛋白超家族，为Ⅰ型膜蛋白，胞质区含有两个免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）。当KIR与配体相结合时，ITIM发生酪氨酸磷酸化，产生负向调节作用，抑制NK细胞的杀伤活性。KIR的配体为MHCI类分子或MHCI类分子与自身抗原肽组成的复合体。
CD94/NKG2为NK细胞的另一类抑制性受体，胞质中也有两个ITIM；其配体为非经典的MCHI类分子HLA-E及其递呈的九肽。
“丧失自我”假说：由Karre于1986年提出；认为NK细胞搜寻并杀伤缺乏“自我”的细胞。此处的“自我”主要是指自身MHCI类分子，它存在于体内绝大多数细胞中。正常情况下，MHCI类分子和KIR相结合，有效的阻止NK细胞对自身正常组织的攻击。但是KIR不能识别同种异型或异种细胞的MHCI类分子，病毒感染细胞的MHCI类分子-病毒多肽复合物，或MHCI类分子缺乏的细胞（如肿瘤细胞），因而无法转导负向调节信号，致使NK细胞处于激活状态而杀伤上述靶细胞。
二．激活性受体
NK细胞的激活性受体由一个称为DAP12的同源二聚体分子与上述的两类抑制性受体组成。此时抑制性受体分子不再带有ITIM片段；而DAP12分子的胞内段带有免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）。
NK细胞还有另一类激活性受体FCγRⅢ（CD16），可以和IgG3相结合，介导ADCC。
单核吞噬细胞
单核吞噬细胞包括血液中的单核细胞和组织中的巨噬细胞。单核细胞具有很强的吞噬功能。
巨噬细胞参与非特异性免疫和特异性免疫，在非特异性免疫中，巨噬细胞吞噬和杀伤病原体及异物；介导炎症反应；在特异性免疫中，巨噬细胞发挥免疫调节作用，加工和递呈抗原，并且也是细胞免疫的重要效应细胞，还可以发挥ADCC作用。
树突细胞
树突细胞的形态特点是，表面有许多树状突起，其生物学功能：1、向T细胞递呈抗原；2、向B细胞递呈抗原；3、参与天然免疫和T细胞亚群的分化；4、诱导免疫耐受。
因为免疫学是十分广阔的一个领域，内容十分庞杂。为此，我们按照我们研究生一年级所学的《免疫学原理》的编排体例，分章节进行介绍，基本上仍然是三大块：免疫系统的结构和功能；免疫应答；免疫病理。
特别要强调的是，我们所介绍的内容均来自于《免疫学原理》这本书，该书介绍的内容差不多是近十年来在免疫学领域的研究成果和观点。
第一章 概论
一． 本章介绍的基本概念
1． 免疫原：能使机体产生体液免疫和细胞免疫的物质；
2． 免疫原性：免疫原可以诱发机体产生特异性免疫反应的特性；
3． 抗原：能和免疫应答产物（抗体和免疫细胞抗原受体）相结合的物质；
4． 抗原性：抗原和抗体等免疫应答产物起反应的特性。
具有抗原性的分子不一定具有免疫原性，但是具有免疫原性的分子一定具有抗原性，如半抗原就具有抗原性，但是不具有免疫原性。
通常二者不加以区分。以下如不特别说明也不加以区分。
二． 决定免疫原性的因素
由于免疫反应是由机体和免疫原相互作用而产生，因此免疫原性的强弱也由二者共同决定。
（一）决定免疫原性的免疫原方面因素
1． 异物性
免疫系统具有区分自身和非己的能力。一般说来，自身或自身成分指机体胚系基因编码的产物；但是实际上机体免疫系统往往将胚胎期或未成熟免疫细胞发育时所遇到的所有抗原视为自身。从这个意义上说，未成熟免疫细胞发育关键时期未曾接触过的物质，才能被机体以非己成分对待。
2． 分子量
3． 化学组成和异质性。异质性的提高不仅仅与化学组成有关，还与抗原的空间结构有关。
4． 可递呈性。就T细胞而言，抗原能否被有效的加工和递呈决定了它的抗原性。
（二）决定抗原的宿主因素
1． 宿主的遗传背景
2． 引入抗原的剂量和途径
3． 佐剂
佐剂是一类可与抗原混合并共同进行免疫的物质。佐剂通常不改变抗原的免疫原性，但可以提高机体对抗原的免疫应答。
三． 表位（抗原决定簇）
免疫细胞通常难以借助其表面的受体识别完整的抗原，而仅仅识别抗原大分子上的一个特定的部位，这个部位即是表位。表位负责与抗原受体或抗体相互作用。
通常T、B细胞识别同一抗原上的不同部位，分别称为T细胞表位和B细胞表位。T、B细胞表位在许多特性上均不同。
四． 抗原的种类
1． 根据是否具有免疫原性来区分
A． 完全抗原：同时具有免疫原性和抗原性；
B． 半抗原：只具有抗原性。必须和载体蛋白相结合才具有免疫原性。
2． 根据B细胞产生抗体是否需要T细胞参与来区分
A． 胸腺依赖型抗原--需要T细胞的参与；
B． 非胸腺依赖型抗原--不需要T细胞的参与。
3． 根据抗原与机体的亲缘关系来区分
A． 异种抗原
B． 同种异体抗原
C． 自身抗原
D． 嗜异性抗原：指不同物种共有的抗原；通常指人体与病原微生物特定成分之间所具有的共同抗原；如溶血性链球菌与肾小球基底膜和心肌组织之间可出现交叉反应，表明它们存在共同的嗜异性抗原。
五． 淋巴细胞的多克隆激活剂
通常一种抗原激活的淋巴细胞克隆数或者说是淋巴细胞的种类十分有限；与抗原相对应的是多克隆激活剂，它可以使高比例的淋巴细胞被激活。淋巴细胞的多克隆激活剂不属于抗原，因为它们激活T、B淋巴细胞是广泛的，不涉及到这些细胞的抗原特异性。
淋巴细胞的多克隆激活剂有：1.丝裂原；2.脂多糖；3.超抗原。
六． 克隆选择学说
机体针对某种抗原产生特异性抗体。在免疫学发展史上对这种现象产生的机制有两种解释：指令学说和侧链理论。
指令学说认为机体的浆细胞合成免疫球蛋白肽链，并以抗原为模板折叠成特定的结构，从而产生特异性抗体；
侧链理论认为，抗原仅仅作为一个选择因素，从已经存在的，结构多样的抗体中把能与之相结合者挑选出来，由此获得特异性抗体。
事实证明指令学说是错误的，但侧链理论也有缺点。
克隆选择学说对上述的现象作出了正确的解释。克隆选择学说的要点有：
1．T、B淋巴细胞各自也存在很多不同的种类；各种淋巴细胞带有的受体具有特异性；
2．外来抗原以高亲和力和能与之相结合的特异性受体发生相互作用，使带有该受体的淋巴细胞激活并发生克隆扩增；
3．克隆扩增所产生的子代淋巴细胞的受体与亲代淋巴细胞完全相同；
4 能识别自身抗原的淋巴细胞在发育早期被清除，在成熟的淋巴细胞库中不复存在。
由此可见，侧链理论的缺点在于它认为抗原识别的是抗体；实际上抗原识别的是淋巴细胞。
克隆选择学说是近代免疫学发展的基石。
第一节T细胞
一． T细胞的分化成熟和胸腺选择
（一）T细胞的分化成熟
骨髓干细胞随血液到达胸腺。在胸腺的特定环境中，T细胞从多能干细胞分化成熟。T细胞分化成熟的过程可以分为双阴性期，双阳性期和单阳性期三个阶段。
1. .双阴性期：此时T细胞不表达CD4分子，也不表达CD8分子，此时的T细胞不具有任何功能。
2. 双阳性期：此期T细胞先后表达CD8分子和CD4分子。CD8分子和CD4分子的表达可以促进TCR（T细胞抗原受体）的表达。但此期的T细胞仍然不能识别抗原，也不具有任何功能。
3. 单阳性期：双阳性T细胞在胸腺中经过两次选择（见下），分化为CD4+T细胞或CD8+T细胞，即单阳性T细胞；它们是成熟的T细胞，均同时表达TCR和CD3分子。
(二)T细胞的胸腺选择
双阳性T细胞在分化为成熟的单阳性T细胞过程中要经历阳性选择和阴性选择。
1. 阳性选择：双阳性T细胞（同时表达CD8分子和CD4分子）在胸腺中与胸腺基质细胞表面的MHCⅠ类分子和MHCⅡ类分子及其它因子发生相互作用；若T细胞（同时表达CD8分子和CD4分子）表面的TCR能够识别MHCⅠ类分子或MHCⅡ类分子，则这样的双阳性T细胞可进一步分化成熟为单阳性T细胞；若不能识别MHCⅠ类分子或MHCⅡ类分子，则这样的T细胞发生凋亡而被克隆清除。
在阳性选择过程中，若T细胞的TCR与MHCⅠ类分子相互作用，则这样的T细胞表面的CD8分子表达上调，而CD4分子表达下调，直至完全抑制，最终分化成熟为CD8+T细胞；若T细胞表面的TCR与MHCⅡ类分子相互作用，则这样的双阳性T细胞表面的CD4分子表达上调，而CD8分子表达下调，直至完全抑制，最终分化成熟为CD4+T细胞。
阳性选择的生物学意义在于赋予成熟的T细胞识别、结合MHC的能力，使成熟的T细胞在识别抗原时显示MHC约束性。
2． 性选择：经过阳性选择的CD8+T细胞或CD4+T细胞既包括识别自身抗原的T细胞，也包括识别异己抗原的T细胞；故经过阳性选择后的T细胞还要经过阴性选择才能进一步分化成熟。在阴性选择过程中，能识别自身抗原肽的T细胞发生凋亡而被克隆清除，只有那些不能识别自身抗原的T细胞（CD8+T细胞或CD4+T细胞）才能被保留下来发育成熟。
阴性选择的生物学意义：清除自身反应性T细胞克隆。
二． T细胞的抗原受体
T细胞抗原受体（TCR）的抗原识别显示特异性，即同一克隆T细胞具有结构相同的TCR分子，识别同一类抗原。TCR在同一个体内组成多样性极为丰富的TCR谱。
TCR分为两类：TCR1和TCR2；TCR1由γ和δ两条链组成，TCR2由α和β两条链组成。外周血中，90%-95%的T细胞表达TCR2；而且任一T细胞只表达TCR2和TCR1之一。以下以TCR2为重点进行介绍。
CD3分子是成熟T细胞表面的又一特征性标志，CD3分子和TCR分子共同表达，形成TCR-CD3复合体。
（一） T细胞的抗原受体（TCR）
1． TCR分子：TCR为异二聚体，由α、β两条肽链组成，每条肽链又可分为可变区（V区），恒定区（C区），跨膜区和胞质区等几部分；其特点是胞质区很短。
TCR分子属于免疫球蛋白超家族，其抗原特异性存在于V区；V区（Vα、Vβ）又各有三个高变区CDR1、CDR2、CDR3，其中以CDR3变异最大，直接决定了TCR的抗原结合特异性。在TCR识别MHC-抗原肽复合体时，CDR1，CDR2识别和结合MHC分子抗原结合槽的侧壁，而CDR3直接与抗原肽相结合。
2． CD3分子：CD3分子为异六聚体，由γε、δε、ζζ6条肽链组成；每条肽链分为膜外区，跨膜区和胞质区三部分；六条肽链的特点是胞质区特别长，均含有1-3个保守序列--免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）；其作用为传导抗原刺激信号。
TCR-CD3复合体中，TCR为识别和结合抗原的亚单位，CD3分子为信号传导亚单位，负责把抗原刺激信号传导到细胞内。
（二） T细胞亚群
T细胞为异质性群体，不同的群体细胞具有不同的表面标志和功能；T细胞根据TCR的不同可以分为αβT细胞和γδT细胞；根据分化抗原的不同，αβT细胞又可以分为CD4+T细胞和CD8+T细胞；CD4+T细胞根据其分泌功能和介导功能的不同又可以分为Th1细胞和Th2细胞；CD8+ T细胞根据功能不同又可以分为细胞毒T细胞和抑制性T细胞；近来又发现一种特殊的T细胞：NK1.1+T细胞。
1． CD8+T细胞和CD4+T细胞：CD4+T细胞识别由MHCⅡ分子递呈的抗原肽，受MHCⅡ分子约束；CD8+T细胞识别由MHCⅠ分子递呈的抗原肽，受MHCⅠ分子约束。在某些情况CD4+T细胞和CD8+T细胞又可以分别识别由MHCⅠ类分子和MHCⅡ类分子递呈的抗原肽。
CD4+T细胞和CD8+T细胞的表型和功能之间的联系并非绝对的。少数CD4+T细胞具有细胞毒效应，有的CD8+T细胞具有辅助功能。
2． Th1细胞和Th2细胞：CD4+T细胞根据分泌功能和介导功能的不同又可以分为Th1细胞和Th2细胞；Th1细胞主要分泌IL-2，IFN-γ，TNF-β，介导细胞免疫；Th2细胞主要分泌IL-6，IL-4，IL-5，IL-10；介导体液免疫。Th1和Th2互为抑制性T细胞。
Th1和Th2来自于同一前体细胞--Th0细胞；Th0细胞在不同的细胞因子，抗原递呈细胞和不同的抗原剂量等环境因素作用下向Th1或Th2方向分化。
3． 细胞毒T细胞和抑制性T细胞：CD8+T细胞根据功能的不同可以分为细胞毒T细胞（CTL）和抑制性T细胞。细胞毒细胞是免疫应答的主要效应细胞，可特异性杀伤靶细胞，在肿瘤免疫和抗病毒感染中发挥重要作用。除细胞毒效应外，CTL还可以分泌白介素，调节免疫功能；分泌趋化因子，介导炎症反应。
抑制性T细胞对免疫应答进行负向调节。
4． NK1.1+T细胞：同时表达CD4分子和属于自然杀伤细胞（NK细胞）的表面分子NK1.1，因而称为NK1.1+T细胞或NK1.1+CD4+T细胞。
NK1.1+T细胞识别抗原时不受MHC约束；因而NK1.1+T细胞不识别蛋白质抗原，而主要识别由CD1d分子递呈的脂类抗原（后祥）。NK1.1+T细胞的功能特点是激活后大量分泌IL-4。
（三）TCR 基因与TCR的多样性
TCR在同一个体内组成多样性极为丰富的TCR谱，赋予个体对环境中数量众多，易于突变的病原体（抗体）进行识别和应答的巨大潜能。
1．TCR基因
TCR的α链、δ链基因位于第14对染色体上；β链、γ链基因位于第7对染色体上；TCR各条肽链的合成遵循"两个基因一条肽链"的原则，即每条肽链均由可变区（V区）和恒定区（C区）基因共同编码。而且V区基因必须经过基因重排才能转录表达。每个T细胞均具有α、β、γ、δ链基因。在T细胞分化成熟过程中，δ、γ链基因首先进行重排，α、β链的重排进行的稍晚；一旦δ、γ链基因重排成功，则α、β链基因不进行重排。故对于一个T细胞而言，只可能表达TCR1、TCR2之一。
2．胚系基因
未分化成熟的T细胞的TCR基因是作为胚系基因存在的。此时TCR基因是由多个分隔的基因片段组成。其中α链的V区基因有V片段和J片段组成；β链的V区基因由V片段、D片段和J片段组成；V片段，D片段和J片段本身又包括若干个小片段。α、β链还有C区基因。胚系基因处于分割状态，无转录活性。
3．基因重排
是指T细胞分化成熟过程中，可变区（V区）基因由呈分割状态的胚系基因片段在特异重组酶的作用下连接成一个完整的，有转录活性基因的过程。
在重排过程中，β链的V区基因首先进行重排；首先进行D、J片段的连接，即某个D片段和某个J片段进行连接；再进行V、DJ连接，形成完整的VDJ片段，由此产生一个有转录活性的β链V区基因；然后再与可变区（V区）基因连接，形成一个完整的β链基因；β链基因的重排成功可以诱导α链的基因重排，首先进行的是V、J片段的连接，形成VJ片段，然后在与C区基因连接，由此形成一个完整的α链基因。
TCR基因重排只发生在T细胞分化成熟的早期，而且对于一个T细胞而言，只进行一次有效的重排，保证每个T细胞只表达一种特异性TCR。
4．TCR的多样性与CDR3
TCR的多样性由α、β链的可变区（V区）决定；α、β链的可变区有三个高变区CDR1、CDR2和CDR3；但是只有CDR3直接与抗原肽接触，所以TCR的多样性主要由CDR3决定。从基因水平来看，CDR1、CDR2只由V片段编码，Vβ的CDR3由V、J、D片段编码，Vα的CDR3由V、J片段编码。这样就丰富了TCR的多样性。
5．TCR多样性产生的机制
5．1 多个胚系基因的共同参与：这是TCR多样性产生的遗传学基础；
5．2 VJ和VDJ连接的多样性：指在基因重排过程中，V片段中的某一个小片段可以和J片段中的任意一个小片段连接形成一个VJ片段。VDJ的连接以此类推。由此可以形成种类繁多的α链和β链。这是TCR多样性产生的主要机制。
5．3 连接的机动性：指V、D、J基因片段在进行连接时，接头处可以发生一定的偏移，引起核苷酸序列的改变，也增加了TCR的多样性。
5．4 N-区核苷酸插入：N-区核苷酸插入发生在V区基因重排过程中。在末端脱氧核苷酸转移酶的作用下，N-区核苷酸片段可以随机加入Vα的VJ连接点或Vβ的VDJ的D片段的两侧，也丰富了TCR的多样性。
5．5 α、β链组合的多样性。
上述5种机制赋予机体产生容量庞大的TCR谱。
第二节 B细胞
一．B细胞的功能
B细胞也是免疫系统中重要的免疫细胞，其主要功能是介导体液免疫，B细胞还是重要的抗原递呈细胞，能摄取，加工和递呈抗原；B细胞还能分泌细胞因子，调节免疫应答。
二．B细胞的分化成熟
B细胞来源于骨髓的多能干细胞，在骨髓中分化成熟。B细胞在骨髓中的分化成熟经历了前B细胞，未成熟B细胞阶段，最终分化为成熟的B细胞，其细胞膜表面出现特有的表面标志--B细胞抗原受体（BCR），BCR也称为表面膜免疫球蛋白。
1． 前B细胞：此时B细胞免疫球蛋白（Ig）的重链--μ链的V区基因首先重排，随后胞质中出现μ链，但还不能合成完整的免疫球蛋白分子，也不能表达BCR，亦不具有任何功能。
2． 未成熟B细胞：在重排的μ链基因的诱导下，免疫球蛋白轻链--κ链或λ链的V区基因开始重排，随后胞质中出现轻链的替代链（SL），细胞表面表达前BCR（由Hμ和SL组成）。前BCR的表达可以促进B细胞的进一步分化成熟；随后，未成熟B细胞能合成成熟的轻链；胞质中出现完整的免疫球蛋白分子IgM，同时细胞表面表达BCR（mIgM）。mIgM 是B细胞分化成熟过程中首先出现的BCR，也是未成熟B细胞表面标志。
未成熟的B细胞具有识别抗原的能力，但还不能介导免疫应答；相反，此时未成熟免疫细胞处于一种对抗?quot;敏感"的状态，如受抗原刺激，非但不能激活，增殖，产生特异性免疫应答，反而会引起未成熟B细胞发生凋亡而导致克隆流产。
现认为，骨髓中出现的自身抗原可祛除对自身抗原"敏感"的B细胞克隆，这是B细胞自身耐受--中枢耐受产生的机制之一。
3． 成熟B细胞：随着进一步的分化，μ链以外的其它重链也开始表达，胞质中可同时出现IgM和IgD，细胞表面同时表达两类BCR：mIgM和mIgD。至此，B细胞在骨髓中分化成熟。
三．B细胞在外周历程
一旦分化成熟，B细胞就离开骨髓，到外周免疫器官的非胸腺依赖区定居，亦参与淋巴细胞的再循环。
1．B细胞的活化：若无抗原刺激，B细胞在外周免疫器官中的寿命仅7-10天。一旦受抗原刺激，B细胞可被活化，发生增殖，分化，进入激活状态。此时，免疫球蛋白的基因转录加快，B细胞表面的BCR表达增加，向浆细胞分化。
在抗原刺激下，B细胞免疫球蛋白基因（V区）发生体细胞高频突变，进一步丰富了BCR的多样性（后祥）。
2．浆细胞：浆细胞中出现了大量的粗面内质网，能合成和分泌特异性抗体，同时细胞表面BCR表达减少。
四．B细胞分化成熟过程中的阴性选择和阳性选择
未成熟B细胞表面表达mIgM，此时能识别自身抗原的B细胞克隆以其BCR（mIgM）与骨髓中的自身抗原结合，产生负向调节信号，诱使该未成熟B细胞克隆发生凋亡，称为B细胞的阴性选择。其生物学意义在于清除自身反应性B细胞克隆，产生自身耐受。
在外周，成熟的B细胞受抗原刺激后发生体细胞高频突变，经过抗原选择，留下了表达高亲和力BCR的B细胞克隆，称为亲和力成熟，有人亦称之为阳性选择。
五．B细胞抗原受体
在同一个体内，B细胞抗原受体（BCR）的多样性高达109-1010，赋予机体识别各种抗原，产生特异性抗体的巨大潜能。
在成熟B细胞表面，BCR总是和Igα、Igβ共同表达，形成BCR-Igα/Igβ复合体，前者识别、结合抗原，后者传导抗原刺激信号。
1． BCR分子：BCR主要包括mIgM和mIgD，均由两条重链和两条轻链连接而成。每条链可以分为可变区（V区），恒定区（C区），跨膜区和胞质区四个部分。BCR的可变区由轻链可变区VL和重链可变区VH两个结构域组成，每个可变区又包括三个高变区CDR，三个高变区均参与抗原的识别和结合，共同决定BCR的抗原特异性。
B细胞可识别完整的，天然的蛋白质抗原，多糖或脂类抗原。
2． Igα和Igβ分子：Igα和Igβ以二聚体形式存在（一条Igα链和一条Igβ链组成一个二聚体），每两个二聚体和一个BCR组成BCR-Igα/Igβ复合体。Igα、Igβ链的特点是胞质区特别长，各含有一个免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM），为传导信号所必须。
六．B细胞亚群
B细胞也是一个异质性群体，一般根据CD5的表达与否将B细胞分为B1和B2两个亚群。B1为CD+5B细胞，B2为CD-5B细胞。
自然杀伤细胞
自然杀伤细胞（NK细胞）是又一种属于淋巴细胞谱系的细胞；具有细胞毒效应，无须抗原预先致敏，可自发的杀伤靶细胞。它们的主要功能是参与细胞免疫，在肿瘤免疫和抗病毒感染中发挥重要作用。
NK细胞来源于骨髓干细胞，在骨髓或胸腺中分化成熟；主要分布于外周血，占外周血淋巴细胞总数的5%-10%。成熟的NK细胞同时表达抑制性受体和激活性受体。
一．抑制性受体
抑制性受体KIR属于免疫球蛋白超家族，为Ⅰ型膜蛋白，胞质区含有两个免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）。当KIR与配体相结合时，ITIM发生酪氨酸磷酸化，产生负向调节作用，抑制NK细胞的杀伤活性。KIR的配体为MHCI类分子或MHCI类分子与自身抗原肽组成的复合体。
CD94/NKG2为NK细胞的另一类抑制性受体，胞质中也有两个ITIM；其配体为非经典的MCHI类分子HLA-E及其递呈的九肽。
“丧失自我”假说：由Karre于1986年提出；认为NK细胞搜寻并杀伤缺乏“自我”的细胞。此处的“自我”主要是指自身MHCI类分子，它存在于体内绝大多数细胞中。正常情况下，MHCI类分子和KIR相结合，有效的阻止NK细胞对自身正常组织的攻击。但是KIR不能识别同种异型或异种细胞的MHCI类分子，病毒感染细胞的MHCI类分子-病毒多肽复合物，或MHCI类分子缺乏的细胞（如肿瘤细胞），因而无法转导负向调节信号，致使NK细胞处于激活状态而杀伤上述靶细胞。
二．激活性受体
NK细胞的激活性受体由一个称为DAP12的同源二聚体分子与上述的两类抑制性受体组成。此时抑制性受体分子不再带有ITIM片段；而DAP12分子的胞内段带有免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）。
NK细胞还有另一类激活性受体FCγRⅢ（CD16），可以和IgG3相结合，介导ADCC。
单核吞噬细胞
单核吞噬细胞包括血液中的单核细胞和组织中的巨噬细胞。单核细胞具有很强的吞噬功能。
巨噬细胞参与非特异性免疫和特异性免疫，在非特异性免疫中，巨噬细胞吞噬和杀伤病原体及异物；介导炎症反应；在特异性免疫中，巨噬细胞发挥免疫调节作用，加工和递呈抗原，并且也是细胞免疫的重要效应细胞，还可以发挥ADCC作用。
树突细胞
树突细胞的形态特点是，表面有许多树状突起，其生物学功能：1、向T细胞递呈抗原；2、向B细胞递呈抗原；3、参与天然免疫和T细胞亚群的分化；4、诱导免疫耐受。
