【转帖】乔妮·莫尔之死
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被寄予很大希望的基因疗法最近因为一名美国病人的死亡而再度蒙上阴影。这已不是基因疗法的第一例死亡
1990年，美国科学家安德森(William French Anderson)对一名患自身免疫疾病的4岁女孩进行了开创性的基因疗法，至今这一被寄予很大希望的新方法已经经受了17年的风风雨雨。尽管基因疗法取得了很多成果，但是近期一名美国病人的死亡又为这一技术蒙上阴影。这已不是基因疗法的第一例死亡。
乔妮·莫尔之死
36岁的乔妮·莫尔(Jolee Mohr)与罗布·莫尔(Robb Mohr)结婚9年，有一个5岁的女儿托妮(Toree)，居住在伊利诺斯州的斯普林菲尔德。然而，这个家庭随着乔妮的突然死亡而不幸解体。
乔妮很早就患了风湿性关节炎，尤其是右膝，关节僵硬、疼痛。为她治疗关节炎的风湿病专家特拉普(Robert Trapp)推荐乔妮尝试基因疗法。乔妮的噩运从此开始。特拉普推荐的是西雅图的目标遗传公司(TGC，Targeted Genetics Corp )研发的一种药物，称为tgAAC94，这是用遗传工程改造而携带了一种额外基因的病毒。把它注射进关节，就能源源不断地产生一种能阻止关节炎性分子的蛋白质，治疗关节炎。
2007年2月26日，乔妮第一次注射tgAAC94之后并没有什么感觉。她以为用的是安慰剂。7月2日，乔妮去了特拉普的办公室，后者为她量了体温，37.6摄氏度，随后为她作了第二次药物注射。第二天，乔妮醒来感到周身不对劲，到了晚上她的体温上升到38.5摄氏度。7月4日，乔妮是在高烧和呕吐中度过的。乔妮的家庭医生提醒她，问题可能出在特拉普为她注射的基因药物。
乔妮的情况持续恶化，体温上升至40摄氏度。她被送到急救室，检查表明乔妮可能有感染，而且有肝损害的迹象。但乔妮还是被送回家中让家庭医生精心照料。乔妮的家庭医生又给特拉普打电话询问情况。后者说，他在TGC的培训班上了解到，tgAAC94是安全的。
随后乔妮的病情急转直下，出现严重感染症状，家人不得不把她送到医院。然而奇怪的是，用标准的细菌和病毒检测方法却呈阴性。此后，乔妮出现呼吸困难。医生估计她的肝损害可能导致未来需要肝移植，便将其转院到芝加哥大学医院。7月24日，乔妮因全身广泛性出血和肝脏衰竭而死亡。
究竟是什么原因使乔妮走上不归路，不仅她的家人不明白，就连医生现在也说不清楚。
治疗关节炎的新思路
风湿性关节炎缘于体内的免疫系统攻击关节，导致疼痛、炎症和关节的退化。即使药物治疗，也有40%以上病人的少数关节会持续疼痛，难以治愈。这就促使研究人员研发更为有效的药物，甚至用基因疗法来治疗。
启示来自一种对风湿性关节炎比较有效的药物恩利(Enbrel)，也称为肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂(蛋白)。以前的研究发现，TNF对诱发风湿性关节炎有重要作用，因为它就是体内免疫系统的组成部分，在杀伤肿瘤细胞的同时也参与对关节的攻击。恩利抗御风湿性关节炎的原理在于，它能与TNF结合，竞争性地抑制TNF同其受体的结合，而TNF只有同其受体结合才能产生攻击关节的作用。因此恩利抑制TNF与其受体结合后，便降低TNF的活性，缓解风湿性关节炎。
尽管恩利和其他药物治疗风湿性关节炎有效，但它们并不能进入所有的关节，因此只能靠定期注射维持。于是，TGC利用一种遗传工程改造的病毒——腺相关病毒(AAV)作为载体，把为TNF抑制蛋白编码的一种基因转入AAV中，可直接注射到关节中。携带了外源性基因的病毒进入关节后，能产生TNF抑制蛋白，等于送给病人一个持续不断提供的TNF抑制蛋白的“定点仓库”，从而长期有效地治疗风湿性关节炎。这种药物就是tgAAC94。
TGC承认，他们的试验只是初步的，主要目的是试验这种药物是否安全。只有在安全性试验完成后，才会进行临床试验。事故发生后，美国食品与药物管理局(FDA)下令暂停这类治疗风湿性关节炎的基因疗法，并调查其他28项使用腺相关病毒的基因疗法试验。TGC也在忐忑不安地等待FDA的调查结果。美国国立卫生研究院(NIH)的重组DNA顾问委员会也将在9月中旬开会研究乔妮之死的原因。
问题出在哪里？
在尚不清楚确切原因的情况下，事故原因的主要可能性指向了TGC所使用的腺相关病毒。但是TGC的首席科学家卡特尔(Barrie Carter)指出，如果是病毒媒介的原因，公司将会非常震惊，因为自1992年以来，美国已经有五百多名病人接受了腺相关病毒试验，都证明是安全的。
在对人进行试验之前，tgAAC94已在小鼠身上做了试验。NIH与TGC共同参与这一试验的威尔(Sharon Wahl)说，在小鼠身上试验产生的减少风湿性关节炎炎症和抑制骨骼毁损的结果令人印象深刻。此后在灵长类身上所做的试验也证明，这种基因疗法是安全的。2003年，NIH的重组DNA顾问委员会批准了对人的安全试验。
正如多数专家所指出的那样，腺相关病毒是一种经过大量研究证实的比较安全的载体，是基因疗法和遗传工程常用的媒介。很多国家在生物医学研究中都广泛使用这种病毒来运载基因，输送到人体和生物体中特定的器官和组织。例如，2000年我国上海第二军医大学的徐峰等人就在小鼠身上试验用腺相关病毒载体进行基因转移，结果证明，用腺相关病毒转移目的基因至少在动物身上是安全的。
2005年秋，FDA批准在美国的20个地方进行多剂量的风湿性关节炎的基因疗法试验，招募了127名病人(其中有32人用的是安慰剂)，没有人出现任何严重副作用。此后又有74人接受了第二次注射药物试验，其中就包括乔妮。
美国马萨诸塞大学医学院院长弗洛特(Terry Flotte)提出了一种可能。他认为既然TNF抑制蛋白可以抑制免疫系统，因此这种蛋白可能与乔妮的死亡有关，比如导致脓毒症和细菌性感染。但是，卡特尔认为TNF抑制蛋白并不一定有问题，因为它在灵长类或人的血清中尚未检测到，只出现在关节中。
哈佛医学院的分子整形外科医师伊万斯(Christopher Evans)提出了另一种观点。他认为症结也许在于进行基因疗法试验的次数，比如乔妮比以前的病人多接受一次注射。这有可能让病人对腺相关病毒变得更敏感，从而导致有害反应，而且这种情况以前就发生过。2004年，2名以腺相关病毒作为运载工具在肝部接受给药的病人就产生了中度免疫反应。
多种伦理问题
除了技术原因，乔妮的死亡也导致种种医疗伦理问题。如果只采用传统方法治疗，而不参与基因疗法试验，乔妮就不会死亡。而乔妮参加试验的动因首先在于为她治病的医生特拉普的推荐，后者是FDA所批准的20名参与基因疗法试验的大夫之一。
特拉普于2007年2月12日邀请乔妮参加注射tgAAC94的基因疗法试验。他对乔妮说，试验要两次注射药物，历经好几个月。第一次注射也许是真药，也许是安慰剂，但第二次绝对是货真价实的药物。乔妮马上痛快地在知情同意书上签字，而特拉普则抽取了乔妮几小管血样供研究使用。特拉普说，他全面地向乔妮解释了试验的危险性。
然而，临床研究的两个基本伦理原则在这里被违反了：一是知情同意书是要让病人带回家中阅读并让病人仔细考虑，而不能在第一次看完协议就签字；二是当病人的大夫是一项研究的主要研究者时，应当由他人提出建议，即应该遵守回避原则。而特拉普是这项基因疗法试验的主要参与者，且他每推荐一个受试者可以从TGC获得报酬。
斯坦福大学法律和生物科学中心主任格里利(Hank Greely)指出，“病人也许会认为，不管怎样，如果我的大夫做这项研究，那就必然对我有好处。这就难以关注知情同意书中的话语。”
TGC则极力为他们的研究辩解。当然，公司首席执行官帕克(Stewart Parker)对乔妮的死亡表示同情。他说，这是一个可怕的悲剧，并为此感到悲伤。他们知道这种治疗有风险，并且采取了各种措施，比如在知情同意书中有提醒。的确，在乔妮签字的一份有15页的知情同意书上含有警告：“(治疗)可能有未知的副作用”，包括“罕见的情况，死亡”。
美国宾夕法尼亚大学医学实验伦理学专家莫雷诺(Jonathan Moreno)指出，TGC出具的知情同意书对药物潜在的危险用了太多的技术性语言，但解释太少。当然，在一长串描述TGC的药物是如何有帮助之后，一行陈述也很醒目：“我们并不期望您从参与这次研究中获得任何直接的疗效。”莫雷诺指出，即使是有充裕时间的聪明人，也难以弄清他们讨论的是什么。
还处于初级阶段
乔妮不是第一位死于基因疗法的病人。1999年9月，美国亚利桑那州高中生盖辛格因患鸟氨酸氨甲酰基转移酶(OTC)部分缺陷症到宾夕法尼亚大学接受基因治疗而死亡。FDA的调查称，患者因免疫系统对介导外源性基因的病毒起严重反应而死亡。也许盖辛格之死与乔妮之死有很大的相似性。
乔妮之死不仅涉及上述种种伦理问题，可能也涉及基因疗法的另一个基本伦理——最后安全原则。基因疗法现在还不成熟，因此不是无法治疗的疾病，如癌症、艾滋病等，是不宜用基因疗法来试验的。但是，对风湿性关节炎的基因疗法试验却违背了这个原则。也许，研究人员的步子迈得大了些，心情急迫了些。TGC也承认，这是第一次在并非威胁生命的疾病中出现病人死亡。
但是，乔妮的死亡背后还有不可低估的商业因素。风湿性关节炎是一种慢性病，也是常见病，有着广泛的市场。仅在美国每年就有30亿美元用于该病的治疗，于是TGC瞄准这个市场开发出tgAAC94，并希望及早推向市场。
另一方面，尽管有大量研究证明，用腺相关病毒作基因疗法的载体是安全的，但早在2000年，NIH前主任瓦姆斯(Vamus)就透露，在美国共发生691例利用腺相关病毒进行基因治疗试验的严重事件，但向NIH汇报的只有39例。
当然，有关基因疗法的成果并不会因此次悲剧而一笔抹杀。迄今为止，基因疗法已经治愈20名有严重联合免疫缺陷综合征的儿童。同时，这种疗法在治疗癌症、艾滋病方面也闪耀着诱人的光芒，但是正如美国基因疗法协会主席、血液病专家尼休斯(Arthur Nienhuis)所指出的，基因疗法还处于非常初级的阶段。
1990年，美国科学家安德森(William French Anderson)对一名患自身免疫疾病的4岁女孩进行了开创性的基因疗法，至今这一被寄予很大希望的新方法已经经受了17年的风风雨雨。尽管基因疗法取得了很多成果，但是近期一名美国病人的死亡又为这一技术蒙上阴影。这已不是基因疗法的第一例死亡。
乔妮·莫尔之死
36岁的乔妮·莫尔(Jolee Mohr)与罗布·莫尔(Robb Mohr)结婚9年，有一个5岁的女儿托妮(Toree)，居住在伊利诺斯州的斯普林菲尔德。然而，这个家庭随着乔妮的突然死亡而不幸解体。
乔妮很早就患了风湿性关节炎，尤其是右膝，关节僵硬、疼痛。为她治疗关节炎的风湿病专家特拉普(Robert Trapp)推荐乔妮尝试基因疗法。乔妮的噩运从此开始。特拉普推荐的是西雅图的目标遗传公司(TGC，Targeted Genetics Corp )研发的一种药物，称为tgAAC94，这是用遗传工程改造而携带了一种额外基因的病毒。把它注射进关节，就能源源不断地产生一种能阻止关节炎性分子的蛋白质，治疗关节炎。
2007年2月26日，乔妮第一次注射tgAAC94之后并没有什么感觉。她以为用的是安慰剂。7月2日，乔妮去了特拉普的办公室，后者为她量了体温，37.6摄氏度，随后为她作了第二次药物注射。第二天，乔妮醒来感到周身不对劲，到了晚上她的体温上升到38.5摄氏度。7月4日，乔妮是在高烧和呕吐中度过的。乔妮的家庭医生提醒她，问题可能出在特拉普为她注射的基因药物。
乔妮的情况持续恶化，体温上升至40摄氏度。她被送到急救室，检查表明乔妮可能有感染，而且有肝损害的迹象。但乔妮还是被送回家中让家庭医生精心照料。乔妮的家庭医生又给特拉普打电话询问情况。后者说，他在TGC的培训班上了解到，tgAAC94是安全的。
随后乔妮的病情急转直下，出现严重感染症状，家人不得不把她送到医院。然而奇怪的是，用标准的细菌和病毒检测方法却呈阴性。此后，乔妮出现呼吸困难。医生估计她的肝损害可能导致未来需要肝移植，便将其转院到芝加哥大学医院。7月24日，乔妮因全身广泛性出血和肝脏衰竭而死亡。
究竟是什么原因使乔妮走上不归路，不仅她的家人不明白，就连医生现在也说不清楚。
治疗关节炎的新思路
风湿性关节炎缘于体内的免疫系统攻击关节，导致疼痛、炎症和关节的退化。即使药物治疗，也有40%以上病人的少数关节会持续疼痛，难以治愈。这就促使研究人员研发更为有效的药物，甚至用基因疗法来治疗。
启示来自一种对风湿性关节炎比较有效的药物恩利(Enbrel)，也称为肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂(蛋白)。以前的研究发现，TNF对诱发风湿性关节炎有重要作用，因为它就是体内免疫系统的组成部分，在杀伤肿瘤细胞的同时也参与对关节的攻击。恩利抗御风湿性关节炎的原理在于，它能与TNF结合，竞争性地抑制TNF同其受体的结合，而TNF只有同其受体结合才能产生攻击关节的作用。因此恩利抑制TNF与其受体结合后，便降低TNF的活性，缓解风湿性关节炎。
尽管恩利和其他药物治疗风湿性关节炎有效，但它们并不能进入所有的关节，因此只能靠定期注射维持。于是，TGC利用一种遗传工程改造的病毒——腺相关病毒(AAV)作为载体，把为TNF抑制蛋白编码的一种基因转入AAV中，可直接注射到关节中。携带了外源性基因的病毒进入关节后，能产生TNF抑制蛋白，等于送给病人一个持续不断提供的TNF抑制蛋白的“定点仓库”，从而长期有效地治疗风湿性关节炎。这种药物就是tgAAC94。
TGC承认，他们的试验只是初步的，主要目的是试验这种药物是否安全。只有在安全性试验完成后，才会进行临床试验。事故发生后，美国食品与药物管理局(FDA)下令暂停这类治疗风湿性关节炎的基因疗法，并调查其他28项使用腺相关病毒的基因疗法试验。TGC也在忐忑不安地等待FDA的调查结果。美国国立卫生研究院(NIH)的重组DNA顾问委员会也将在9月中旬开会研究乔妮之死的原因。
问题出在哪里？
在尚不清楚确切原因的情况下，事故原因的主要可能性指向了TGC所使用的腺相关病毒。但是TGC的首席科学家卡特尔(Barrie Carter)指出，如果是病毒媒介的原因，公司将会非常震惊，因为自1992年以来，美国已经有五百多名病人接受了腺相关病毒试验，都证明是安全的。
在对人进行试验之前，tgAAC94已在小鼠身上做了试验。NIH与TGC共同参与这一试验的威尔(Sharon Wahl)说，在小鼠身上试验产生的减少风湿性关节炎炎症和抑制骨骼毁损的结果令人印象深刻。此后在灵长类身上所做的试验也证明，这种基因疗法是安全的。2003年，NIH的重组DNA顾问委员会批准了对人的安全试验。
正如多数专家所指出的那样，腺相关病毒是一种经过大量研究证实的比较安全的载体，是基因疗法和遗传工程常用的媒介。很多国家在生物医学研究中都广泛使用这种病毒来运载基因，输送到人体和生物体中特定的器官和组织。例如，2000年我国上海第二军医大学的徐峰等人就在小鼠身上试验用腺相关病毒载体进行基因转移，结果证明，用腺相关病毒转移目的基因至少在动物身上是安全的。
2005年秋，FDA批准在美国的20个地方进行多剂量的风湿性关节炎的基因疗法试验，招募了127名病人(其中有32人用的是安慰剂)，没有人出现任何严重副作用。此后又有74人接受了第二次注射药物试验，其中就包括乔妮。
美国马萨诸塞大学医学院院长弗洛特(Terry Flotte)提出了一种可能。他认为既然TNF抑制蛋白可以抑制免疫系统，因此这种蛋白可能与乔妮的死亡有关，比如导致脓毒症和细菌性感染。但是，卡特尔认为TNF抑制蛋白并不一定有问题，因为它在灵长类或人的血清中尚未检测到，只出现在关节中。
哈佛医学院的分子整形外科医师伊万斯(Christopher Evans)提出了另一种观点。他认为症结也许在于进行基因疗法试验的次数，比如乔妮比以前的病人多接受一次注射。这有可能让病人对腺相关病毒变得更敏感，从而导致有害反应，而且这种情况以前就发生过。2004年，2名以腺相关病毒作为运载工具在肝部接受给药的病人就产生了中度免疫反应。
多种伦理问题
除了技术原因，乔妮的死亡也导致种种医疗伦理问题。如果只采用传统方法治疗，而不参与基因疗法试验，乔妮就不会死亡。而乔妮参加试验的动因首先在于为她治病的医生特拉普的推荐，后者是FDA所批准的20名参与基因疗法试验的大夫之一。
特拉普于2007年2月12日邀请乔妮参加注射tgAAC94的基因疗法试验。他对乔妮说，试验要两次注射药物，历经好几个月。第一次注射也许是真药，也许是安慰剂，但第二次绝对是货真价实的药物。乔妮马上痛快地在知情同意书上签字，而特拉普则抽取了乔妮几小管血样供研究使用。特拉普说，他全面地向乔妮解释了试验的危险性。
然而，临床研究的两个基本伦理原则在这里被违反了：一是知情同意书是要让病人带回家中阅读并让病人仔细考虑，而不能在第一次看完协议就签字；二是当病人的大夫是一项研究的主要研究者时，应当由他人提出建议，即应该遵守回避原则。而特拉普是这项基因疗法试验的主要参与者，且他每推荐一个受试者可以从TGC获得报酬。
斯坦福大学法律和生物科学中心主任格里利(Hank Greely)指出，“病人也许会认为，不管怎样，如果我的大夫做这项研究，那就必然对我有好处。这就难以关注知情同意书中的话语。”
TGC则极力为他们的研究辩解。当然，公司首席执行官帕克(Stewart Parker)对乔妮的死亡表示同情。他说，这是一个可怕的悲剧，并为此感到悲伤。他们知道这种治疗有风险，并且采取了各种措施，比如在知情同意书中有提醒。的确，在乔妮签字的一份有15页的知情同意书上含有警告：“(治疗)可能有未知的副作用”，包括“罕见的情况，死亡”。
美国宾夕法尼亚大学医学实验伦理学专家莫雷诺(Jonathan Moreno)指出，TGC出具的知情同意书对药物潜在的危险用了太多的技术性语言，但解释太少。当然，在一长串描述TGC的药物是如何有帮助之后，一行陈述也很醒目：“我们并不期望您从参与这次研究中获得任何直接的疗效。”莫雷诺指出，即使是有充裕时间的聪明人，也难以弄清他们讨论的是什么。
还处于初级阶段
乔妮不是第一位死于基因疗法的病人。1999年9月，美国亚利桑那州高中生盖辛格因患鸟氨酸氨甲酰基转移酶(OTC)部分缺陷症到宾夕法尼亚大学接受基因治疗而死亡。FDA的调查称，患者因免疫系统对介导外源性基因的病毒起严重反应而死亡。也许盖辛格之死与乔妮之死有很大的相似性。
乔妮之死不仅涉及上述种种伦理问题，可能也涉及基因疗法的另一个基本伦理——最后安全原则。基因疗法现在还不成熟，因此不是无法治疗的疾病，如癌症、艾滋病等，是不宜用基因疗法来试验的。但是，对风湿性关节炎的基因疗法试验却违背了这个原则。也许，研究人员的步子迈得大了些，心情急迫了些。TGC也承认，这是第一次在并非威胁生命的疾病中出现病人死亡。
但是，乔妮的死亡背后还有不可低估的商业因素。风湿性关节炎是一种慢性病，也是常见病，有着广泛的市场。仅在美国每年就有30亿美元用于该病的治疗，于是TGC瞄准这个市场开发出tgAAC94，并希望及早推向市场。
另一方面，尽管有大量研究证明，用腺相关病毒作基因疗法的载体是安全的，但早在2000年，NIH前主任瓦姆斯(Vamus)就透露，在美国共发生691例利用腺相关病毒进行基因治疗试验的严重事件，但向NIH汇报的只有39例。
当然，有关基因疗法的成果并不会因此次悲剧而一笔抹杀。迄今为止，基因疗法已经治愈20名有严重联合免疫缺陷综合征的儿童。同时，这种疗法在治疗癌症、艾滋病方面也闪耀着诱人的光芒，但是正如美国基因疗法协会主席、血液病专家尼休斯(Arthur Nienhuis)所指出的，基因疗法还处于非常初级的阶段。
