生物技术的五大障碍
丁香园论坛
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原始出处： 商业周刊 b20191c
生物科学倍受关注，生物技术股票上扬。生物技术业还需作何承诺？
基因技术公司（Genetech）治疗结肠癌的药物“Avastin”不是一夜之间研制成功的。13年前，公司的一位科学家发现了一种可以控制向肿瘤供血的基因，并开始研究如何杀死这种基因。公司用了5年的时间研制出一种抗体，通过对老鼠的试验，发现这种抗体可以在老鼠身上起到一个类似开关的作用，同时又开发了另外3种抗体，使之形成药物。然后，该公司又进行了动物试验、安全性试验和大规模人体试验，来确定该药物的疗效。而华尔街则根据每一份试验情况报告的好坏做出相应的反应，于是乎公司的股票时而被大笔抢购，时而又被大量抛售。
目前上演的是它的股票被抢购的一幕。5月19日，基因技术公司宣布，患者在接受“Avastin”化疗后可以延长生命。这一消息唤起了人们对这种药物的希望，它将成为新一族可以切断对肿瘤供血的药物中的首例。据新闻报道，投资者把基因技术公司的股价抬高了45%，达到55美元。试验尚未结束，产品能否得到政府批准还是个未知数，但基因技术公司很乐观。公司的首席医学官苏姗·德斯蒙德-赫尔曼博士说：“我们正在探索完全不同的治疗途径，来医治那些正在遭受病痛而且绝望的病人。”
德斯蒙德-赫尔曼的乐观以及她的公司对“Avastin”的执着，反映了生物技术业的老板们中间普遍流行的一种现象。从科学的角度讲，生物技术作为一个行业正处在一个分水岭上：人类基因组、一些微生物和动物基因组的测序已经完成。科学家们每天都能了解到生物体中错综复杂的分子活动的更多规律以及当生物体处于疾病时这一过程是如何失控的。将这些发现转化为拯救生命的药物开发技术同样在突飞猛进。
不论是在医学方面还是在商业方面，生物技术的收益均显而易见。尽管“Avastin”投放市场还需要几个月的时间，但分析家们相信它终将带来每年10亿美元的收入，使收入已经大幅增长的生物技术行业锦上添花。去年，生物技术药品的销售额增长了23%，达到200亿美元，据贝恩公司预测，今年将再上升25%。生物技术业的股票也将相应上扬。经历了2002年的平淡表现之后，今年标准普尔生物技术股指数上升了19.6%，而反映整体市场形势的标准普尔500种股票指数仅反弹2%。基础科学正在收获着成果。例如，今年春季短短几个星期内，研究人员就完成了对“非典”病毒的测序工作——这是研制疫苗的第一步。
华尔街的老手们希望今年的股市能迎来人们期盼已久的生物技术股的大转折。生物技术业的许多公司老板也怀着同样的梦想，希望看到这个行业的整体复苏。在整整25年的进程中，生物技术业时运的起伏跌荡可谓反反复复、翻江倒海——结果是几乎没有一家生物技术公司的年销售收入达到10亿美元。原因是多方面的，但是归结起来有一个共同的问题，就是它们预先对试验药物抱有非常好的预期，但试验往往以彻底失败而告终，因而使人们惮于这个行业的不确定性，对这些试验药物失望。最近就有些药物试验令人失望，其中包括：VaxGen公司的艾滋病疫苗、伊西斯药品公司的肺癌药以及Transkaryotic医疗公司治疗费勃莱氏病的药（对心脏、肾脏和大脑有副作用）。
有时某种药品会突然失灵，原因是它对付不了某种疾病复杂的和隐性的起因，或者是因为它有副作用。还有一些情况是，有些刚起步的小公司对药品试验的安排不合适，因而达不到美国食品与药品管理局的严格要求。或者是公司根本就没有能力控制复杂的生产过程。不论是由于什么样的障碍，投资者对生物技术业的前途越来越怀疑，采取了敬而远之的态度。这就是这个行业去年年底的表现。根据安扬会计师事务所的统计，去年生物技术业仅从股市上筹集到87亿美元，而2000年投资者投给它327亿美元。
那么，生物技术公司必须作出哪些努力才能源源不断地推出具有重大影响的药品呢？首先，它们将必须突破在同一时间仅研究一种基因的固有做法，开始探索在一种疾病的整个细胞通道中基因和蛋白质之间复杂的相互作用。这将要求一系列学科之间进行前所未有的合作。位于加利福尼亚州拉霍亚市的Salk生物研究所教授罗纳德·埃文斯说：“这是一项宏伟的工程。这个举动是要面对更大的、更全面的问题，了解基因、细胞和器官之间的协调活动。”率先采取信息工具的公司需要控制它们的对手，建立更完善的标准机构。生产系统必须得到改进。在整个临床试验过程中和试验结束后相当长的一段时间内，华盛顿的管理机构需要与公司沟通。阿姆根公司（Amgen Inc.）首席执行官凯文·夏尔热说：“这门科学比任何时候都令人激动，但是它面临的挑战更令人生畏。”以下是生物技术业面临的五大障碍，以及我们关于该如何逾越这些障碍的建议：
undefined*病因
当人类基因组草图在2000年首次完成时，这曾被誉为健康保健领域的一场革命。人体内有3万种基因，这些基因经过编码形成大约5万种蛋白质，细微的化学变异使我们每一个人不同于他人。对这些现象的完全了解突然之间似乎一触可及。医学预言家称，在未来几年的时间内，我们将能揭开世界上最棘手的疾病的秘密，研究出如何消灭这些疾病的方法。药物将更趋个性化：首先，我们去医院，我们的基因被显示在屏幕上，医生会根据我们的具体情况制定药物疗程，使我们在整个长期的生命过程中保持健康。
这个理想并没有因为被人们视为极端幼稚而破灭。事实是，我们还没有了解大多数基因运作的规律。我们知道，它们经过编码形成不同的蛋白质，参与引起多种疾病的复杂的生化途径。然而由于对这些蛋白质的了解甚少，目前市场上的药品仅能将其中的10%作为目标。位于西雅图的系统生物学研究所所长勒罗伊·胡德博士说：“基因组图给我们列出了一个非常好的清单，但它仅仅是开始。”
胡德和其他科学家正在支持一项研究方法，力图缩小这个认知上的差距。他们认为，科学家应作出努力，发现人体内许多不同的生物系统在某种疾病过程中如何相互作用、如何影响我们对药品的个体反应，而不仅仅是每一次只检查一种基因。只有这样的认知才能实现彻底治愈疾病同时又不产生副作用的目标。
整个疾病的通道被**后，将对药品的研究和营销产生巨大的影响。阿姆根公司负责研发的执行副总裁罗格·佩尔穆特指出，该公司治疗类风湿性关节炎的药品“Kineret”就是一个例子。有一小部分患者对医生通常采取的疗法没有任何反应，但在服用“Kineret”后病情的确好转了。佩尔穆特说：“我们不知道那些病人是谁。”如果阿姆根公司能够发现是哪些基因激发了患者对“Kineret”的积极反应，它就能够通过实验来鉴别出这些患者是谁。这将使该公司能更有针对性地推广这种药，从而降低成本，提高销售额和利润率。
基因技术公司有过类似的做法，它的乳腺癌药“Herceptin”救助了25％的患者。在这些患者的体内，一种通过名为“Her2”的基因编码形成的蛋白质过量。医生可以通过两项实验中的一项来鉴别哪些女性有此问题，并对患者施用基因技术公司的这种药物。“Herceptin”去年的销售额上升了11％，达到3.85亿美元。
对人体所有系统同时进行检查仍是一个遥远的目标，但是从基因组群的行为中获得启示已经成为可能。位于马里兰州盖瑟斯堡的精神病基因组学公司（Psychiatric Genomics Inc.）正在对躁狂抑郁症、精神分裂症和孤独症进行研究——这些疾病都表现为神智紊乱。在这些疾病当中，多种基因的闭合被许多未知因素控制。公司正在利用生病的脑组织来建立精神疾病生化模型，同时正在通过研究死亡患者的医疗记录来寻找药品有效性的模式。其目的是要建立一种新的药品开发模型，其中就包括发现所有那些在疾病过程中发生变化的基因，然后确定施用哪种药物可以将最关键的基因恢复到正常状态。
崇尚这种新型的、建立在系统基础上的研究方法的公司发现，要想采取这样的研究方法必须先有一个模式上的改变。要想建立完整的疾病模型，公司必须在化学家、生物学家、物理学家、数学家以及计算机工程师之间培育一个持续协作的环境。精神病基因组学公司首席执行官理查德·奇普金说：“每个人都已习惯于固守头顶上的那一片天，这已经不合时宜了。团队合作很关键。”基因组研究所所长克雷格·文特尔也说：“我们需要采取更成熟的方式，把我们的资源集中起来，来实现对疾病的全面了解。”
2让信息自由流动
超高速计算和半导体的进步使世界范围内的生物技术实验室发生着变革，新的发现不断涌现，其速度之快在几年前难以想象。对“非典”的发现就是其中一例，就在该病毒的测序工作完成3个星期以后，位于加利福尼亚州圣克拉拉的Affymetrix公司就把其序列输入了电脑芯片。科学家把这个芯片插入一个经特殊装配的电脑后，就可以从一个“非典”患者的DNA样本中鉴别出这位患者感染了3万个可能的病毒变种中的哪一个。这将帮助科学家跟踪这个病毒是如何随着时间发生变化的，鉴别是哪些病毒家族引起最大的危险，并最终发现研制疫苗和治疗方法的线索。罗氏诊断学公司（Roche Diagnostics）将利用这种芯片进行一项“非典”实验，并于今年夏季公布结果。
但是撇开这些进步不谈，我们会发现信息技术的发展速度跟不上基因组的发现速度。到目前为止，约有1500种引发疾病的基因已经被精确地定位。但是有关这些基因的信息却被零散地收集在世界上林林总总的数据库中，如图书馆、政府的研究实验室以及发现这些基因的公司数据库里。目前还没有一个通用的技术平台，来获取或分享基因组学信息，因此生物技术公司正忙着开发自己的系统，以筛选这些数据。科学研究的各自为政阻碍了有用信息的流动。
从某些方面来说，这提供了一个巨大的商机。国际数据公司预计，到2007年生物技术业的硬件、软件和服务市场将翻一番以上，达到345亿美元。然而，使生物信息学真正发挥作用将是一个巨大的挑战，因为没有一个正式的组织或机构在所有的竞争对手中进行协调。这些竞争对手有Sun电子计算机公司、IBM 公司和惠普公司这样的大公司，也有如狮子生物科学公司（Lion Bioscience）和罗塞塔药品学公司（默克公司的一个分公司）这样新的创业公司。
但是这些竞争对手都有一个共同的使命感。IBM公司生命科学部总经理卡罗琳·科瓦奇说：“人们必须能够建立复杂的计算模型，并根据我们已有的生命系统方面的知识来测试这些模型。”IBM公司在2000年设立了生命科学部，开发生物技术方面的信息技术工具。根据科瓦奇的设想，生物技术终将拥有自己的因特网——一个大规模的真正意义上的实验室，在那里人们可以把候选的新药放置在计算机化的疾病模型中，观察它们如何发挥药力。
3制定更明智的法规
政府也许应该给生物技术公司充分的自由，允许它们涉足某些或者所有的疾病。现在，生物技术公司不愿意涉足许多慢性疾病，就是因为担心它们不能符合食品与药品管理局严格的药品审批标准。食品与药品管理局经常要求看到一种新药确实能避免或者有效地延迟最坏情形的发生，比如器官衰竭和死亡。这将要求对成千上万的患者进行数年的观察和研究。对于复杂的慢性疾病——例如自身免疫疾病狼疮和充血性心脏疾病——尤为困难，这些疾病在每一个患者身上表现为不同的症状。
如此之高的门槛，对康涅狄格州埃文市39岁的狼疮患者利萨·阿默托就意味着得忍受极度痛苦。疾病毁掉了她的肾脏，她需要肾脏移植，同时还需要注射抗排斥药，而这些药又会引发淋巴瘤。她的慢性病痊愈了，但是她为缓解慢性疼痛和发烧而服用的类固醇却毁掉了她的骨骼。迄今为止，她的双膝已被置换，经历了3次手术。狼疮夺去了140万美国人的健康，而食品与药品管理局在30年的时间里竟没有批准一项治疗狼疮的新药。阿默托抱怨说：“这是一场恶梦。我们太需要新药了。”
生物技术公司的老板们正在敦促食品与药品管理局及其新任局长马克·麦克莱伦博士考虑采取折衷办法，使狼疮药物和其他生物技术新产品快速进入市场。他们认为应该根据“生物标志”来批准某些药品上市，比如已证实至少对部分患者有用的血液抗体。替代品标志，比如降低胆固醇或血压的能力，已经在治疗心脏病和其他疾病的药品的审批过程中使用。进一步放宽这些规则将有助于缩短临床试验的时间，临床试验经常拖延至少一年的时间。许多人认为，食品与药品管理局应出台一个正式程序，敦促生物技术公司在药品投放市场后对患者进行跟踪。这将减少该局因快速批准药品上市而面临的风险，因为有了这样一个更科学的机制后，一旦有安全问题发生，事先就会察觉。
生物技术公司最希望从食品与药品管理局那里得到的是整个试验过程中更好的沟通。一家生物技术公司在提交新药申请后，惟一的收获就是发现它的研究数据与该局所期望的不相符，这种情况已经司空见惯。麦克莱伦很明白这的确是一个问题。他在4月份的一次讲话中说：“我们在制定法规要求时应提早沟通并加强透明度，这可以避免延误新药品上市。”
现在已经有了进步的迹象。5月份，食品与药品管理局批准了AstraZeneca公司治疗肺癌的新药“Iressa”，尽管接受试验的患者中仅有约10％的人肿瘤缩小。同样，一些生物技术公司开发的药品也许只对小部分患者有效，而“Iressa”的获准使这些公司看到了希望。设在圣迭哥的伊西斯药品公司首席执行官斯坦利·克鲁克说：“最根本的问题是不同的人对每一种药品的反应不同。”该公司正在进行一项试验，把在肺癌治疗试验中失败的药品用于治疗其他癌症。他说：“这种药可能对小部分患者有效，如果食品与药品管理局能再次关注这些患者，那么我们就有更多的成功机会。”
生物技术业还希望看到华盛顿的其他变化。2001年，布什总统禁止向以开发新系列的胚胎干细胞为目的的研究提供政府资助。这类细胞可以形成任何人体组织，使它们成为许多疾病的有力的潜在治疗手段。现在国会对所有有关人类克隆方面的研究都采取了更加严格的禁止措施——即使是那些只制造干细胞，不生产无性胎儿的研究也不放过。立法环境的不确定性使风险资金避开了这个前景良好的领域，阻碍了资金向研究干细胞的新公司流动。
已经开始干细胞研究的公司正在寻找替代办法来继续它们的研究工作。许多公司把它们的实验工作限制在大约60个干细胞系列之内，这些干细胞在政府禁令生效之前已经存在。还有一些公司已开始研究成人干细胞，这些干细胞取自骨髓和脂肪这样的来源。但是，到目前为止，成人干细胞似乎不那么可行，所以它们的治疗价值可能是有限的。设在加利福尼亚州门洛帕克的杰龙公司（Geron Corp.）首席执行官托马斯·奥卡尔玛已在国会山游说多次，试图向立法者们解释胚胎干细胞具有非常好的治疗前景。他抱怨说：“他们无视这项科学的重要价值。我们目前是在自掏腰包做这项研究的许多工作。它使研究工作慢了下来。”
4探索新的生产方式
每一例成功的生物技术药品的问世都伴随着一个很头疼的问题：怎么能使它的生产成本便宜下来。与传统药物不同，生物技术药物是复杂的蛋白质分子，而前者只是单纯的化学合成物。它们通常产生于活体哺乳动物或者酵母细胞，还需要有昂贵的设备如发酵槽。建造一个生物技术工厂的平均成本至少在3亿美元以上，几乎没有哪家公司愿意承担这么大的投资。根据战略决策集团的估计，现实情况是，由于生产空间如此短缺，在两年的时间里对生物技术药品的需求将超过供应11万升以上。
一些公司正在设立新工厂，包括陶氏化学公司、阿姆根公司和生物基因公司（Biogen）。它们在潜心研究既能提高产量又不损害产品质量和安全性的技术。一些公司甚至考虑用合理的生产方式来替代传统的生产发式，比如在禽蛋、羊奶或植物里培育生物技术药品。
圣迭哥市的Epicyte药品公司的创建者寄希望于对玉米的开发。具体来讲，他们正在对这种植物进行周密的研究，以期从它们的种子里生产出以抗体为基础的药品。这样做的优点是：生物技术公司可以迅速调整产量规模，以满足预期需求。首席执行官利奥伊德·昆尼莫托说：“太阳可以作为这些植物的能量来源。”他估计，一个公司如果每年从玉米中平均生产出300公斤的药品，就可以节省生产成本6500万美元。强生公司和默克公司的生物技术部正在与Epicyte 公司合作研究在植物体内生产抗体。
风险是存在的。设在得克萨斯州科利奇站的ProdiGene公司去年由于基因工程玉米的叶子和茎秆在邻近的大豆田里被发现，结果被农业部罚款25万美元。但是由于食品与药品管理局在去年9月提出了安全准则方面的新建议，药品实验田也许即将看到丰收的希望。
5保护投资者的信心
生物技术业正竭尽全力突破经济下滑的阴霾，而任性的投资者则是不见兔子不撒鹰，他们非要等待这些公司的想法成为现实。这绝不是一件容易的事情，但是去年10月伊顿药品公司运气不错。公司的联合创建者之一罗伯特·霍维茨因发现了控制细胞死亡的基因（这是伊顿公司研究的核心）而获得了诺贝尔生物学奖。而此时这家位于圣迭哥的小公司还差一个月钱就要用光了。霍维茨知道，掌握了导致细胞死亡的途径后，许多疾病——不论是早老性痴呆病，还是癌症或艾滋病——就会迎刃而解。当时他和同事正准备筹集2280万美元的风险资金，但是又担心功亏一篑，就像许多生物技术公司的融资经历那样。兼任麻省理工学院调查研究员的霍维茨说，风险资金“想知道的是它们能赚到多少钱，多快能拿到钱”。他的诺贝尔奖使这笔交易成了。
许多生物技术公司都有一段痛苦的经历。数以百计的小公司为资金所困，投资者由于担心生物技术公司重蹈网络公司的覆辙而拒之于千里之外。而其实正是这些小公司在奠定着整个行业实现突破的基础。大的药品公司不会主动向这些小公司提供资金，直到看到最新试验的积极结果，而且它们也不愿意再下太大的赌注。据普华永道公司的统计，2002年最大的10笔生物技术交易加起来仅30亿美元，低于2001年的250亿美元。风险资金也躲得远远的，因为它们惧怕投出去的资金没有收益。从事生命科学风险资金运作的牛津生命科学伙伴公司的合伙人艾伦·沃尔顿说：“我把这个时期称为‘生物冰川期’。”
有一条退路可供这些创业小公司选择，就是把它们的早期发现授权给资金充足的对手。马萨诸塞州剑桥市的生物基因公司首席执行官詹姆斯·马伦称，他每周都要过目几笔可能性较大的许可交易，希望每年能做成一两笔。他说：“这样做是为了使潜在收益与下一阶段研究的预计费用相吻合。”1月份，生物基因公司与设在加利福尼亚州南旧金山市的Sunesis药品公司合作，后者当时正在开发治疗自身免疫病的药品——这也是生物基因公司的3项专长之一。这项交易对Sunesis公司来说价值可能不止6000万美元。
然而许可交易只能说是一个权宜之计。它使生物技术这门科学得以生存，但同时也迫使许多有创造性的新公司牺牲了从它们非常珍贵的知识产权中获取巨大未来收益的权利。比如，Sunesis公司与生物基因公司合作开发药品，但它无权使这些药品转化为商品。生物技术公司要想壮大到不仅仅依靠授权过日子，并重获投资者的兴趣，那么整个行业就必须逾越面前的其他四大障碍。做不到这一点，就意味着它将永远不可能从20世纪70年代以来一直困扰它的广告大战和混乱局面中摆脱出来。但是，最后这个阶段是值得冒险的：在10年的时间里，年销售额分别为63亿美元和30亿美元的阿姆根公司和基因技术公司将与大约6个规模相当的生物技术公司平分秋色。这意味着后来者可以破天荒地获得巨大的资金支持来扶持其长期的研究开发，最终导致重量级药品的问世。
加利福尼亚州森尼韦尔市的Nuvelo公司（一家基因研究公司）首席执行官乔治·拉特曼于20多年前与人共创了阿姆根公司，他对生物技术公司的希望和挑战进行了很好的概括。他说：“基因组学给了我们一个满载着财富的重担：我们对成千上万的基因还不了解。”不过，当把这些零散的碎片整合在一起的时候，对DNA的认知就使医学的个性化成为可能。他说：“我们知道这完全是可能的。”的确如此。
作者： 阿琳·温特劳布(Arlene Weintraub)和约翰·凯里(John Carey)于华盛顿
生物科学倍受关注，生物技术股票上扬。生物技术业还需作何承诺？
基因技术公司（Genetech）治疗结肠癌的药物“Avastin”不是一夜之间研制成功的。13年前，公司的一位科学家发现了一种可以控制向肿瘤供血的基因，并开始研究如何杀死这种基因。公司用了5年的时间研制出一种抗体，通过对老鼠的试验，发现这种抗体可以在老鼠身上起到一个类似开关的作用，同时又开发了另外3种抗体，使之形成药物。然后，该公司又进行了动物试验、安全性试验和大规模人体试验，来确定该药物的疗效。而华尔街则根据每一份试验情况报告的好坏做出相应的反应，于是乎公司的股票时而被大笔抢购，时而又被大量抛售。
目前上演的是它的股票被抢购的一幕。5月19日，基因技术公司宣布，患者在接受“Avastin”化疗后可以延长生命。这一消息唤起了人们对这种药物的希望，它将成为新一族可以切断对肿瘤供血的药物中的首例。据新闻报道，投资者把基因技术公司的股价抬高了45%，达到55美元。试验尚未结束，产品能否得到政府批准还是个未知数，但基因技术公司很乐观。公司的首席医学官苏姗·德斯蒙德-赫尔曼博士说：“我们正在探索完全不同的治疗途径，来医治那些正在遭受病痛而且绝望的病人。”
德斯蒙德-赫尔曼的乐观以及她的公司对“Avastin”的执着，反映了生物技术业的老板们中间普遍流行的一种现象。从科学的角度讲，生物技术作为一个行业正处在一个分水岭上：人类基因组、一些微生物和动物基因组的测序已经完成。科学家们每天都能了解到生物体中错综复杂的分子活动的更多规律以及当生物体处于疾病时这一过程是如何失控的。将这些发现转化为拯救生命的药物开发技术同样在突飞猛进。
不论是在医学方面还是在商业方面，生物技术的收益均显而易见。尽管“Avastin”投放市场还需要几个月的时间，但分析家们相信它终将带来每年10亿美元的收入，使收入已经大幅增长的生物技术行业锦上添花。去年，生物技术药品的销售额增长了23%，达到200亿美元，据贝恩公司预测，今年将再上升25%。生物技术业的股票也将相应上扬。经历了2002年的平淡表现之后，今年标准普尔生物技术股指数上升了19.6%，而反映整体市场形势的标准普尔500种股票指数仅反弹2%。基础科学正在收获着成果。例如，今年春季短短几个星期内，研究人员就完成了对“非典”病毒的测序工作——这是研制疫苗的第一步。
华尔街的老手们希望今年的股市能迎来人们期盼已久的生物技术股的大转折。生物技术业的许多公司老板也怀着同样的梦想，希望看到这个行业的整体复苏。在整整25年的进程中，生物技术业时运的起伏跌荡可谓反反复复、翻江倒海——结果是几乎没有一家生物技术公司的年销售收入达到10亿美元。原因是多方面的，但是归结起来有一个共同的问题，就是它们预先对试验药物抱有非常好的预期，但试验往往以彻底失败而告终，因而使人们惮于这个行业的不确定性，对这些试验药物失望。最近就有些药物试验令人失望，其中包括：VaxGen公司的艾滋病疫苗、伊西斯药品公司的肺癌药以及Transkaryotic医疗公司治疗费勃莱氏病的药（对心脏、肾脏和大脑有副作用）。
有时某种药品会突然失灵，原因是它对付不了某种疾病复杂的和隐性的起因，或者是因为它有副作用。还有一些情况是，有些刚起步的小公司对药品试验的安排不合适，因而达不到美国食品与药品管理局的严格要求。或者是公司根本就没有能力控制复杂的生产过程。不论是由于什么样的障碍，投资者对生物技术业的前途越来越怀疑，采取了敬而远之的态度。这就是这个行业去年年底的表现。根据安扬会计师事务所的统计，去年生物技术业仅从股市上筹集到87亿美元，而2000年投资者投给它327亿美元。
那么，生物技术公司必须作出哪些努力才能源源不断地推出具有重大影响的药品呢？首先，它们将必须突破在同一时间仅研究一种基因的固有做法，开始探索在一种疾病的整个细胞通道中基因和蛋白质之间复杂的相互作用。这将要求一系列学科之间进行前所未有的合作。位于加利福尼亚州拉霍亚市的Salk生物研究所教授罗纳德·埃文斯说：“这是一项宏伟的工程。这个举动是要面对更大的、更全面的问题，了解基因、细胞和器官之间的协调活动。”率先采取信息工具的公司需要控制它们的对手，建立更完善的标准机构。生产系统必须得到改进。在整个临床试验过程中和试验结束后相当长的一段时间内，华盛顿的管理机构需要与公司沟通。阿姆根公司（Amgen Inc.）首席执行官凯文·夏尔热说：“这门科学比任何时候都令人激动，但是它面临的挑战更令人生畏。”以下是生物技术业面临的五大障碍，以及我们关于该如何逾越这些障碍的建议：
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当人类基因组草图在2000年首次完成时，这曾被誉为健康保健领域的一场革命。人体内有3万种基因，这些基因经过编码形成大约5万种蛋白质，细微的化学变异使我们每一个人不同于他人。对这些现象的完全了解突然之间似乎一触可及。医学预言家称，在未来几年的时间内，我们将能揭开世界上最棘手的疾病的秘密，研究出如何消灭这些疾病的方法。药物将更趋个性化：首先，我们去医院，我们的基因被显示在屏幕上，医生会根据我们的具体情况制定药物疗程，使我们在整个长期的生命过程中保持健康。
这个理想并没有因为被人们视为极端幼稚而破灭。事实是，我们还没有了解大多数基因运作的规律。我们知道，它们经过编码形成不同的蛋白质，参与引起多种疾病的复杂的生化途径。然而由于对这些蛋白质的了解甚少，目前市场上的药品仅能将其中的10%作为目标。位于西雅图的系统生物学研究所所长勒罗伊·胡德博士说：“基因组图给我们列出了一个非常好的清单，但它仅仅是开始。”
胡德和其他科学家正在支持一项研究方法，力图缩小这个认知上的差距。他们认为，科学家应作出努力，发现人体内许多不同的生物系统在某种疾病过程中如何相互作用、如何影响我们对药品的个体反应，而不仅仅是每一次只检查一种基因。只有这样的认知才能实现彻底治愈疾病同时又不产生副作用的目标。
整个疾病的通道被**后，将对药品的研究和营销产生巨大的影响。阿姆根公司负责研发的执行副总裁罗格·佩尔穆特指出，该公司治疗类风湿性关节炎的药品“Kineret”就是一个例子。有一小部分患者对医生通常采取的疗法没有任何反应，但在服用“Kineret”后病情的确好转了。佩尔穆特说：“我们不知道那些病人是谁。”如果阿姆根公司能够发现是哪些基因激发了患者对“Kineret”的积极反应，它就能够通过实验来鉴别出这些患者是谁。这将使该公司能更有针对性地推广这种药，从而降低成本，提高销售额和利润率。
基因技术公司有过类似的做法，它的乳腺癌药“Herceptin”救助了25％的患者。在这些患者的体内，一种通过名为“Her2”的基因编码形成的蛋白质过量。医生可以通过两项实验中的一项来鉴别哪些女性有此问题，并对患者施用基因技术公司的这种药物。“Herceptin”去年的销售额上升了11％，达到3.85亿美元。
对人体所有系统同时进行检查仍是一个遥远的目标，但是从基因组群的行为中获得启示已经成为可能。位于马里兰州盖瑟斯堡的精神病基因组学公司（Psychiatric Genomics Inc.）正在对躁狂抑郁症、精神分裂症和孤独症进行研究——这些疾病都表现为神智紊乱。在这些疾病当中，多种基因的闭合被许多未知因素控制。公司正在利用生病的脑组织来建立精神疾病生化模型，同时正在通过研究死亡患者的医疗记录来寻找药品有效性的模式。其目的是要建立一种新的药品开发模型，其中就包括发现所有那些在疾病过程中发生变化的基因，然后确定施用哪种药物可以将最关键的基因恢复到正常状态。
崇尚这种新型的、建立在系统基础上的研究方法的公司发现，要想采取这样的研究方法必须先有一个模式上的改变。要想建立完整的疾病模型，公司必须在化学家、生物学家、物理学家、数学家以及计算机工程师之间培育一个持续协作的环境。精神病基因组学公司首席执行官理查德·奇普金说：“每个人都已习惯于固守头顶上的那一片天，这已经不合时宜了。团队合作很关键。”基因组研究所所长克雷格·文特尔也说：“我们需要采取更成熟的方式，把我们的资源集中起来，来实现对疾病的全面了解。”
2让信息自由流动
超高速计算和半导体的进步使世界范围内的生物技术实验室发生着变革，新的发现不断涌现，其速度之快在几年前难以想象。对“非典”的发现就是其中一例，就在该病毒的测序工作完成3个星期以后，位于加利福尼亚州圣克拉拉的Affymetrix公司就把其序列输入了电脑芯片。科学家把这个芯片插入一个经特殊装配的电脑后，就可以从一个“非典”患者的DNA样本中鉴别出这位患者感染了3万个可能的病毒变种中的哪一个。这将帮助科学家跟踪这个病毒是如何随着时间发生变化的，鉴别是哪些病毒家族引起最大的危险，并最终发现研制疫苗和治疗方法的线索。罗氏诊断学公司（Roche Diagnostics）将利用这种芯片进行一项“非典”实验，并于今年夏季公布结果。
但是撇开这些进步不谈，我们会发现信息技术的发展速度跟不上基因组的发现速度。到目前为止，约有1500种引发疾病的基因已经被精确地定位。但是有关这些基因的信息却被零散地收集在世界上林林总总的数据库中，如图书馆、政府的研究实验室以及发现这些基因的公司数据库里。目前还没有一个通用的技术平台，来获取或分享基因组学信息，因此生物技术公司正忙着开发自己的系统，以筛选这些数据。科学研究的各自为政阻碍了有用信息的流动。
从某些方面来说，这提供了一个巨大的商机。国际数据公司预计，到2007年生物技术业的硬件、软件和服务市场将翻一番以上，达到345亿美元。然而，使生物信息学真正发挥作用将是一个巨大的挑战，因为没有一个正式的组织或机构在所有的竞争对手中进行协调。这些竞争对手有Sun电子计算机公司、IBM 公司和惠普公司这样的大公司，也有如狮子生物科学公司（Lion Bioscience）和罗塞塔药品学公司（默克公司的一个分公司）这样新的创业公司。
但是这些竞争对手都有一个共同的使命感。IBM公司生命科学部总经理卡罗琳·科瓦奇说：“人们必须能够建立复杂的计算模型，并根据我们已有的生命系统方面的知识来测试这些模型。”IBM公司在2000年设立了生命科学部，开发生物技术方面的信息技术工具。根据科瓦奇的设想，生物技术终将拥有自己的因特网——一个大规模的真正意义上的实验室，在那里人们可以把候选的新药放置在计算机化的疾病模型中，观察它们如何发挥药力。
3制定更明智的法规
政府也许应该给生物技术公司充分的自由，允许它们涉足某些或者所有的疾病。现在，生物技术公司不愿意涉足许多慢性疾病，就是因为担心它们不能符合食品与药品管理局严格的药品审批标准。食品与药品管理局经常要求看到一种新药确实能避免或者有效地延迟最坏情形的发生，比如器官衰竭和死亡。这将要求对成千上万的患者进行数年的观察和研究。对于复杂的慢性疾病——例如自身免疫疾病狼疮和充血性心脏疾病——尤为困难，这些疾病在每一个患者身上表现为不同的症状。
如此之高的门槛，对康涅狄格州埃文市39岁的狼疮患者利萨·阿默托就意味着得忍受极度痛苦。疾病毁掉了她的肾脏，她需要肾脏移植，同时还需要注射抗排斥药，而这些药又会引发淋巴瘤。她的慢性病痊愈了，但是她为缓解慢性疼痛和发烧而服用的类固醇却毁掉了她的骨骼。迄今为止，她的双膝已被置换，经历了3次手术。狼疮夺去了140万美国人的健康，而食品与药品管理局在30年的时间里竟没有批准一项治疗狼疮的新药。阿默托抱怨说：“这是一场恶梦。我们太需要新药了。”
生物技术公司的老板们正在敦促食品与药品管理局及其新任局长马克·麦克莱伦博士考虑采取折衷办法，使狼疮药物和其他生物技术新产品快速进入市场。他们认为应该根据“生物标志”来批准某些药品上市，比如已证实至少对部分患者有用的血液抗体。替代品标志，比如降低胆固醇或血压的能力，已经在治疗心脏病和其他疾病的药品的审批过程中使用。进一步放宽这些规则将有助于缩短临床试验的时间，临床试验经常拖延至少一年的时间。许多人认为，食品与药品管理局应出台一个正式程序，敦促生物技术公司在药品投放市场后对患者进行跟踪。这将减少该局因快速批准药品上市而面临的风险，因为有了这样一个更科学的机制后，一旦有安全问题发生，事先就会察觉。
生物技术公司最希望从食品与药品管理局那里得到的是整个试验过程中更好的沟通。一家生物技术公司在提交新药申请后，惟一的收获就是发现它的研究数据与该局所期望的不相符，这种情况已经司空见惯。麦克莱伦很明白这的确是一个问题。他在4月份的一次讲话中说：“我们在制定法规要求时应提早沟通并加强透明度，这可以避免延误新药品上市。”
现在已经有了进步的迹象。5月份，食品与药品管理局批准了AstraZeneca公司治疗肺癌的新药“Iressa”，尽管接受试验的患者中仅有约10％的人肿瘤缩小。同样，一些生物技术公司开发的药品也许只对小部分患者有效，而“Iressa”的获准使这些公司看到了希望。设在圣迭哥的伊西斯药品公司首席执行官斯坦利·克鲁克说：“最根本的问题是不同的人对每一种药品的反应不同。”该公司正在进行一项试验，把在肺癌治疗试验中失败的药品用于治疗其他癌症。他说：“这种药可能对小部分患者有效，如果食品与药品管理局能再次关注这些患者，那么我们就有更多的成功机会。”
生物技术业还希望看到华盛顿的其他变化。2001年，布什总统禁止向以开发新系列的胚胎干细胞为目的的研究提供政府资助。这类细胞可以形成任何人体组织，使它们成为许多疾病的有力的潜在治疗手段。现在国会对所有有关人类克隆方面的研究都采取了更加严格的禁止措施——即使是那些只制造干细胞，不生产无性胎儿的研究也不放过。立法环境的不确定性使风险资金避开了这个前景良好的领域，阻碍了资金向研究干细胞的新公司流动。
已经开始干细胞研究的公司正在寻找替代办法来继续它们的研究工作。许多公司把它们的实验工作限制在大约60个干细胞系列之内，这些干细胞在政府禁令生效之前已经存在。还有一些公司已开始研究成人干细胞，这些干细胞取自骨髓和脂肪这样的来源。但是，到目前为止，成人干细胞似乎不那么可行，所以它们的治疗价值可能是有限的。设在加利福尼亚州门洛帕克的杰龙公司（Geron Corp.）首席执行官托马斯·奥卡尔玛已在国会山游说多次，试图向立法者们解释胚胎干细胞具有非常好的治疗前景。他抱怨说：“他们无视这项科学的重要价值。我们目前是在自掏腰包做这项研究的许多工作。它使研究工作慢了下来。”
4探索新的生产方式
每一例成功的生物技术药品的问世都伴随着一个很头疼的问题：怎么能使它的生产成本便宜下来。与传统药物不同，生物技术药物是复杂的蛋白质分子，而前者只是单纯的化学合成物。它们通常产生于活体哺乳动物或者酵母细胞，还需要有昂贵的设备如发酵槽。建造一个生物技术工厂的平均成本至少在3亿美元以上，几乎没有哪家公司愿意承担这么大的投资。根据战略决策集团的估计，现实情况是，由于生产空间如此短缺，在两年的时间里对生物技术药品的需求将超过供应11万升以上。
一些公司正在设立新工厂，包括陶氏化学公司、阿姆根公司和生物基因公司（Biogen）。它们在潜心研究既能提高产量又不损害产品质量和安全性的技术。一些公司甚至考虑用合理的生产方式来替代传统的生产发式，比如在禽蛋、羊奶或植物里培育生物技术药品。
圣迭哥市的Epicyte药品公司的创建者寄希望于对玉米的开发。具体来讲，他们正在对这种植物进行周密的研究，以期从它们的种子里生产出以抗体为基础的药品。这样做的优点是：生物技术公司可以迅速调整产量规模，以满足预期需求。首席执行官利奥伊德·昆尼莫托说：“太阳可以作为这些植物的能量来源。”他估计，一个公司如果每年从玉米中平均生产出300公斤的药品，就可以节省生产成本6500万美元。强生公司和默克公司的生物技术部正在与Epicyte 公司合作研究在植物体内生产抗体。
风险是存在的。设在得克萨斯州科利奇站的ProdiGene公司去年由于基因工程玉米的叶子和茎秆在邻近的大豆田里被发现，结果被农业部罚款25万美元。但是由于食品与药品管理局在去年9月提出了安全准则方面的新建议，药品实验田也许即将看到丰收的希望。
5保护投资者的信心
生物技术业正竭尽全力突破经济下滑的阴霾，而任性的投资者则是不见兔子不撒鹰，他们非要等待这些公司的想法成为现实。这绝不是一件容易的事情，但是去年10月伊顿药品公司运气不错。公司的联合创建者之一罗伯特·霍维茨因发现了控制细胞死亡的基因（这是伊顿公司研究的核心）而获得了诺贝尔生物学奖。而此时这家位于圣迭哥的小公司还差一个月钱就要用光了。霍维茨知道，掌握了导致细胞死亡的途径后，许多疾病——不论是早老性痴呆病，还是癌症或艾滋病——就会迎刃而解。当时他和同事正准备筹集2280万美元的风险资金，但是又担心功亏一篑，就像许多生物技术公司的融资经历那样。兼任麻省理工学院调查研究员的霍维茨说，风险资金“想知道的是它们能赚到多少钱，多快能拿到钱”。他的诺贝尔奖使这笔交易成了。
许多生物技术公司都有一段痛苦的经历。数以百计的小公司为资金所困，投资者由于担心生物技术公司重蹈网络公司的覆辙而拒之于千里之外。而其实正是这些小公司在奠定着整个行业实现突破的基础。大的药品公司不会主动向这些小公司提供资金，直到看到最新试验的积极结果，而且它们也不愿意再下太大的赌注。据普华永道公司的统计，2002年最大的10笔生物技术交易加起来仅30亿美元，低于2001年的250亿美元。风险资金也躲得远远的，因为它们惧怕投出去的资金没有收益。从事生命科学风险资金运作的牛津生命科学伙伴公司的合伙人艾伦·沃尔顿说：“我把这个时期称为‘生物冰川期’。”
有一条退路可供这些创业小公司选择，就是把它们的早期发现授权给资金充足的对手。马萨诸塞州剑桥市的生物基因公司首席执行官詹姆斯·马伦称，他每周都要过目几笔可能性较大的许可交易，希望每年能做成一两笔。他说：“这样做是为了使潜在收益与下一阶段研究的预计费用相吻合。”1月份，生物基因公司与设在加利福尼亚州南旧金山市的Sunesis药品公司合作，后者当时正在开发治疗自身免疫病的药品——这也是生物基因公司的3项专长之一。这项交易对Sunesis公司来说价值可能不止6000万美元。
然而许可交易只能说是一个权宜之计。它使生物技术这门科学得以生存，但同时也迫使许多有创造性的新公司牺牲了从它们非常珍贵的知识产权中获取巨大未来收益的权利。比如，Sunesis公司与生物基因公司合作开发药品，但它无权使这些药品转化为商品。生物技术公司要想壮大到不仅仅依靠授权过日子，并重获投资者的兴趣，那么整个行业就必须逾越面前的其他四大障碍。做不到这一点，就意味着它将永远不可能从20世纪70年代以来一直困扰它的广告大战和混乱局面中摆脱出来。但是，最后这个阶段是值得冒险的：在10年的时间里，年销售额分别为63亿美元和30亿美元的阿姆根公司和基因技术公司将与大约6个规模相当的生物技术公司平分秋色。这意味着后来者可以破天荒地获得巨大的资金支持来扶持其长期的研究开发，最终导致重量级药品的问世。
加利福尼亚州森尼韦尔市的Nuvelo公司（一家基因研究公司）首席执行官乔治·拉特曼于20多年前与人共创了阿姆根公司，他对生物技术公司的希望和挑战进行了很好的概括。他说：“基因组学给了我们一个满载着财富的重担：我们对成千上万的基因还不了解。”不过，当把这些零散的碎片整合在一起的时候，对DNA的认知就使医学的个性化成为可能。他说：“我们知道这完全是可能的。”的确如此。
作者： 阿琳·温特劳布(Arlene Weintraub)和约翰·凯里(John Carey)于华盛顿
