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反义技术一个更为“狡猾”策略：RNA错折叠

科学家发明了一种新型的反义技术，从而为敲除RNA提供了一种更为便利而费用也更为低廉的方法。研究人员已成功在试管中从一种引起鹅口疮（一种发生于口、舌和喉部的真菌感染）的细菌中除掉了一个RNA分子。

这项新技术是由罗切斯特大学的化学家们发明的，该机彻底改变了整个RNA分子的动力学，有点象靠改变风筝的尾巴来改变风筝在风中的飞行路线。罗切斯特大学已就这一技术提出了专利申请。有关研究发表在8月20日期美国《国家科学院学报》（Proceedings of the National Academy of Sciences，PNAS）上。

这项研究的目标是RNA分子，RNA分子上携带着我们基因组中DNA所编码的遗传指令。RNA分子结构的复杂程度简直令人难以置信，RNA链迂回曲折，环结交错，即使是最最令人恐惧的过山车在它面前也黯然失色。虽然一个RNA分子可以有许多种不同的形状，但它通常折叠成科学家称之为最低自由能的结构－－这种形状对于分子而言“最舒服”。RNA分子只有在能够呈现其最佳形状之时才会行使功能。

“反义”技术又称反义寡核苷酸（antisense oligodeoxynucleotides）技术，是指利用人工合成的反义RNA和反义DNA来阻断基因的转录或复制，控制细胞生长在中间阶段,使编码蛋白质的基因能转录为mRNA，因而不能翻译成相应的蛋白质，以达治疗某一疾病的目的。该技术所涉及到的寡核苷酸分子是指与靶RNA链上的分子互补的核苷酸。常规的反义技术旨在通过互补的反义RNA附加到靶RNA链阻断分子的功能，通过一种蛋白质破坏掉RNA分子。而这种新方法更为“狡猾”，它的作用机理是通过附加一个小寡核苷酸来改变折叠RNA分子的动力学，最终导致RNA分子的结构和形状发生改变。科学家称这种方法为“寡核苷酸导向的RNA错折叠（Oligonucleotide Directed Misfolding of RNA, ODMiR）

“这项技术使得我们强迫一个分子呈现其非功能的形状成为可能。”该研究的领导人、罗切斯特大学医学研究中心人类遗传学与分子小儿科疾病中心的化学家、同时也是化学系教授的Douglas Turner说道。“这就像把这个分子由平结变为滑结一样。你改变的是RNA分子的动力学，使它折叠成错误的形式。”

这项研究由美国国家卫生研究院资助，建立在早先由Rensselaer理工学院的Turner和 Michael Zuker进行的研究基础之上，这篇早先的研究预言了RNA序列是如何折叠的。这两个搭档已经开发出一个在网上免费获得的计算机程序，其它研究人员应用这个程序每年分析的RNA序列数目已超过50,000个。Turner的研究小组用这些信息确定了大RNA分子上那些只要经过稍微修饰，就会导致RNA分子形状发生大改变的部分。

在这篇发表在PNAS上的文章中，Turner领导的由研究生Jessica Childs 和 Matthew Disney 组成的研究小组破坏掉一段扮演其它两段RNA分子的“媒介物”的RNA分子。除去这段RNA后，细胞就无法开动至为关键的蛋白质生产机器。虽然研究小组的这项工作操作的是鹅口疮的致病菌－－白色念珠菌（Candida Albicans）的RNA，但Turner 认为现在就断言是否会由此产生鹅口疮的新疗法还为时过早。

由于研究小组并不是简单地试图使RNA链之间的碱基对匹配，而是策略性地针对RNA链上决定RNA分子不同折叠方式的部分，因而研究小组使用的RNA分子比常规反义技术所用的更短。Turner的研究小组使用的RNA分子非常之短，只有8到12个核苷酸长，就能破坏掉一个长达400个核苷酸的RNA分子。在代价昂贵的反义技术领域，这样的短寡核苷酸将给生产反义药物的医药公司节省一大笔花费，引起的副作用也较小，Turner 说。