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【讨论】后基因组时代10年间生命科学的发展与挑战

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该文是我撰写的一篇综述《后基因组十年志》的部分内容,请园子里战友指正,多提意见,欢迎投票!
后基因时代10年间生命科学的发展与所面临的挑战
8月2日,我国科学家利用“全基因组关联分析”的方法,在人类1号染色体上发现了肝癌的易感基因区域。这将为肝癌的风险预测、早期预防和个体化治疗提供理论依据。

事实上,自2000年人类基因组草图绘制完成迄今,科学家已经相继发现七十余种疾病的易感基因,基于此的基因诊断产业已经初现端倪,但十年前人们所基于厚望的“基因药物”、“个体化医疗”尚未实现。

十年前,“人类基因组计划”,这一耗资三十亿美元,耗时十余年的伟大科学工程完成之际,人们以为得到了揭开自身生命奥秘的天书,生命科学也划时代的进入了“后基因组时代”。十年间,一方面,生命科学持续蓬勃发展的态势,人类基因组的后续工作陆续展开;另一方面,基于此的基因药物却迟迟不能问世,基因产业逐渐沦为“泡沫经济”。

今年恰逢人类基因组草图完成十周年,站在历史的高度,重温人类基因组草图绘制完成之时所报以种种美好的愿景,回顾十年间生命科学取得伟大成就,分析生命科学当下面临的挑战,或许更能厘清“后基因组时代”现代生命科学的发展脉络与走势。

后基因组时代生命科学的发展——人类基因组计划的延续
2000年6月,人类基因组草图绘制完成,标志着生命科学的发展,在经历了上世纪的“分子生物学时代”、“结构基因组时代”之后,后正式进入了“功能基因组时代”即“后基因组时代”。

后基因组时代首个十年,人类基因组计划依旧是生命科学发展的主线。 在此基础上,2002年,启动旨在研究人类染色体上单核苷酸多态性(SNP)的“人类基因组单体型图谱” 计划(Hapmap);2003年启动旨在鉴定人类基因组功能元件的“基因组功能元件百科全书”(ENCODE)计划,和旨在绘制人类基因组甲基化可变位点图谱的“表观基因组图谱”计划,2008年,启动“千人基因组计划”对27个不同族群,2500人的基因组测序,绘制更为精确的遗传多样性图谱。我国科学家也于2007年,完成首个黄种人“炎黄一号”的基因组测序;于2009年首次提出““人类泛基因组学”的概念。

通过对人类基因组图谱的解读,借助“全基因组关联分析”(GWAS)的手段,重点关注人类基因组上SNP位点,先后发现了癌症、糖尿病等七十余种疾病的易感基因。除此之外,已经有近四十种的真核生物,和近千种的原核生物完成了基因组测序工作。

基因组数据呈指数增长,基因图谱解读能力不断加强,生命科学在后基因组时代加速度般的高速发展。生命科学的经典理论不断修正、甚至颠覆。新生学科,交叉学科不断诞生,这些都促使生命科学由传统的“生物学”蜕变为真正意义上的“现代科学”,成为引领其他学科共同发展的“前沿学科”。

后基因组时代的生命科学——系统生物学
一百多年前,达尔文提出“进化论”时,尚没有严格意义上的生物学。达尔文环游世界,收集物证,他更多的被称为“博物学家”;上世纪,孟德尔利用豌豆、摩尔根利用果蝇探寻遗传规律的时候,生物学研究还停留在宏观性状的描述;进入分子生物学时代,沃森和克里克阐释了DNA的双螺旋结构,人们借助限制性内切酶,PCR扩增技术可以任意的扩增、剪切、拼装Dundefined*段,并形成了规范式的基因工程技术。但此时生命科学的发展,多来自于现代物理学、化学的贡献,生命科学更像是 “生命的化学”。

直至进入后基因组时代,随着,人类基因组计划完成以及后续研究工作的开展,基因组学、生物信息学、蛋白组学、代谢组学、表观遗传学等陆续诞生。这些新兴学科共同构建起现代生命科学的理论框架。使人类能够从整体的角度,不同的层面(基因、转录、翻译,修饰等)认识“从DNA到蛋白”,“从基因到表型”的发生过程。

由此,传统的“生物学”蜕变为“现代生命科学”,为区别于以往传统的意义上的生物学,《经济学家》杂志,将后基因组时代的生命科学定义为生物学2.0(biology 2.0)。

更为重要的是,十年间,人类基因组计划的相关研究成果,给生命科学所带来的深刻变革,促成了生命科学领域的一场“思想解放”。生物学中关于“基因”的定义,关于遗传信息传递的“中心法则”、关于基因调控等基本概念都已经修正,甚至颠覆。

分子生物学时代,基因被定义为具有遗传功能的Dundefined*段。但是进入后基因组时代,人们发现miRNA、siRNA等可以直接影响DNA的转录。此外。表观遗传学研究表明,基因的表达不仅仅依赖于DNA序列,环境的因素同样不可忽视。“基因”的概念正在不断被重新定义。“基因”概念的内涵正在不断丰富。

上世纪生物学经典的“中心法则”,表明遗传信息是传递沿着“DNA-RNA-蛋白质”的方向线性进行。但是,如今看来,细胞内部DNA的自身结构,DNA与RNA,DNA与蛋白,基因与环境,这些复杂的关系都会影响表型,遗传信息的传递更像一个错综复杂的网络。基因的表达不再是简单的“一个基因、一种酶或一种蛋白”,基因的调控也不能用“乳糖操纵子”那样简单的模型去描述。人们开始将细胞内部复杂的代谢调控网络当做一个整体去研究。因此,后基因组时代的现代生命科学被公认为“系统生物学”。

后基因组时代生命科学面临的主要挑战——“基因药物”、“个人化医疗”尚未未实现
十年前,发起“人类基因组计划”的最初动机是,从基因层面找到疾病发生的分子机制,并以此为线索,设计基因药物,提出个性化治疗方案。2000年,“人类基因组草图绘制”完成之际,人们普遍认为,“人类在对付自身疾病上,将会有**性的突破”。根据“个人基因组图谱”,借助“基因药物”,通过“个性化医疗”,所有困扰人类的顽疾,都能够得到有效的预防、诊断和治疗。

此后十年间,人类基因组完全图谱、单体型图谱相继绘制完成。在人类染色体上已经明确了与表型和疾病相关的众多SNP位点。但是,至今却没有一个基于致病基因的“基因药物”问世;十年前人们所憧憬的“个人化医疗”,也由于个人基因图谱的绘制成本不能被市场接受、基因图谱的解读能力不能满足临床应用的需要,依旧还是个泡影。十年前被誉为朝阳产业的基因制药行业,如今被经济学家嘲讽为“基因泡沫经济”。

造成目前困境的主要原因,除却十年前过于乐观的估计外,更多的还是应该归于生命科学自身发展不足。现有生命科学的发展水平尚不能完全解读人类基因组图谱。目前的研究方法、研究手段也不能建立基因与疾病的确证关系。

目前科学界流行的研究方式是采用“全基因组关联分析”。GWAS是根据Hapmap计划所发现的人类基因组的SNP位点,利用统计学的方法,建立病例与对照的关联,以此,来确定引起复杂性疾病的可能基因,即易感基因。

但是,几乎所有已发现的SNP位点都只是轻度增加疾病风险的“易感基因”,大多数疾病与基因之间关联仍然难以明确;而且,人们又发现除了单核苷酸多样性外,还存在着基因拷贝数变异等多种形式的基因组多样性。SNP位点不是人类寻找疾病成因的唯一线索。

此外,GWAS研究方法,不基于任何假设,只是依赖于对数据的统计学分析。这显然有悖于传统生物学“先假设,后求证”的实验学精神。今年四月《自然》杂志,曾同时刊发两篇文章“数据第一”,和“假设第一”,对此进行讨论。

后基因组时代的未来——个人基因组时代的个性化治疗
进入后基因组时代,现代生命科学的发展如此迅速。即便是柯林斯,这位组织和推动人类基因组计划的科学家,要求其对十年后生命科学的发展程度作出准确判断,也是不现实的。但是,柯林斯的预言至少可以体现,目前科学界对生命科学发展方向的主流看法。

以下是今年6月,柯林斯在“纪念人类基因组草图完成十周年”讲座上,关于后基因组未来的预言:

“2020年,基于糖尿病、高血压基因靶点设计的基因药物将进入市场;癌症的治疗将更多的借助肿瘤分子图谱技术。基因药理学将成为新药研发的常规方法;精神疾病的诊断技术将发生改变;同源重组技术将保证种系间基因治疗的安全性。”

“2030年,基于个体基因图谱的个性化医药将得到的广泛应用;医学实验将被计算机模型所取代。人类平均寿命将到90岁;美国和世界其他地方将出现反技术运动。关于人类掌握自身进化的议题,将继续争论。”

从柯林斯的预言中,我们不难发现,“个人基因组图谱”、“基因药物”以及“个性化治疗”这些与人类健康密切相关的研究,依旧是今后生命科学研究的热点。如何解读人类基因组图谱,并促成这一科学成果走向临床应用,为提高人类健康水平、生活质量服务,这是后基因组时代生命科学面临的主要挑战,也是未来数十年科学家为之奋斗的目标。

从这个意义上,柯林斯将后基因组时代未来十年称之为“个人基因组时代”,并引用《沙之箴言》的名句作为结语。

“对于未来,我们的任务不是预测,而是使之称为现实!”
对,这是我写的《后基因组时代十年志》的部分内容,原文6000多字,并附插图。因为目前无力负担核心期刊版面费,所以在报纸上发了。
GWAS研究方法,不基于任何假设,只是依赖于对数据的统计学分析。这显然有悖于传统生物学“先假设,后求证”的实验学精神。今年四月《自然》杂志,曾同时刊发两篇文章“数据第一”,和“假设第一”,对此进行讨论。
还有易感基因的论述,其实是想给国内热衷此类研究的人士,提个醒。
出于专业热爱,和工作需要,一致关注于近十年生命科学的发展进展。由于身处制药行业,对后基因组时代的“个性化医疗”迟迟未到,深有体会。

于是写了一篇科技评论文章《后基因组时代十年志》,

一、写作初衷

选择“后基因组十年志”这个题目,是源于上个月《自然》杂志、《经济学家》等杂志都对“人类基因组计划十周年”进行了广泛讨论,而国内媒体对此报道并不深入。

此外,对于后基因时代十年生命科学发展,我自己是有切身体会的:

1997年,我本科开始接触现代生物学时,人类基因组计划如火如荼的进行。其间,我们比较热衷学习的科目是《分子生物学》。

2001年,我本科毕业,人类基因组草图已经面世,在日常工作,分子生物学成为基因操作的主要手段,一些经典的生物学理论不断被颠覆。

2003年,我读研究生时,人类基因组完全图谱绘制完成,学校里已经开设《生物信息学》、《代谢组学》、《蛋白组学》等科目。

2006年研究生毕业后从事医药研发工作,十年前人们所憧憬的“个性化医疗”“基因药物”并未实现。

由此,我想从自己专业的角度,向大家介绍后基因组时代十年间生命科学的发展及所面临的问题和挑战。

文章的素材多来自来源于Sanger、NHI的纪念文章,夹杂有我个人对问题的一些理解。

二、文章架构

第一节, 主要是基于一些史实,介绍人类基因组计划,有些话题陈旧,

第二节, 主要后基因组时代十年间大事记,是我搜集了近十年具有代表意义的生命科学领域的诸多进展。多从nature、science,新英格兰医学等权威杂志上选取。

第三节,生命科学的发展,尤其是其中关于“人类基因组计划更像一场思想解放运动,促成了生物学由实验生物学到现代生命科学的转型”的观点,是我读《剑桥生命科学史》的收获。

第四节,生命科学所面临的挑战,主要想解释,后基因组十年生命科学发展迅速,但是十年前所憧憬的“基因药物”为何没有到来

第五节,后基因组时代的未来,主要是根据格林斯今年的6月的一个讲座《Perspectives on the Human Genome Project》(June 7, 2010),
很好的导向材料!
觉得好,就投一票吧,呵呵,欢迎拍砖或投票
我觉得后基因组时代是结构生物学的时代,目前获得某种蛋白质的基因序列技术已经成熟很多了,对于蛋白质的结构来说,很多时候都还是根据序列来预测的,最初的“是什么”已经满足不了人类的求知欲了,现在要从“为什么”这么层面上来理解蛋白质。
我憧憬后十年,测序机的普及程度会和PCR仪一样普及,real-time PCR仪将代替电泳槽和EB染色。
而对于蛋白质结构的解析将会同现在的测序一样简单,方便,快捷。

基因药物的迟迟没有到来,结构生物学的发展至关重要!
很好的导向资料。值得一看!
very nice!Thanks!
HGP完成后可能最大的有实际应用的贡献在于可以比较清楚的了解人类基因SNP差异和其与疾病相关的关系,这样对个体化治疗和临床实验中选择类似的SNP被试者提供很大帮助,这对临床实验具有比较大价值,得出的数据可能变异比较小。

我认为HGP工作是一个化学结构的测定,相对比较简单,而基因编码的蛋白质和其功能的研究才是真正的挑战,可以说蛋白质组学的进展确定了最终的应用。而蛋白质组学的进步高度依赖于技术和方法学的进步,怎样快速鉴定众多蛋白质和蛋白质与疾病和正常生理功能之间的关系等研究。

我觉得后基因组时代的名词可以不要用了,还不如用后蛋白质组时代为好,更加确切。基因组时代的成绩和蛋白质组学的比较我认为不算什么,真正有难度和最有价值的是蛋白质组学时代的东西。

由于蛋白质组学研究的难度很高,至今为止成果不多,记得当年HGP完成时全世界为之激动和兴奋,认为很快会有很大的成果出现,其中特别谈到的是很多新的药物靶标涌现,有3000多个(当时药物靶标只有不到500个,现在仍然如此),有了新靶标新药当然也会多很多。但是现在实际让人很失望,我们看到了多少新的药物靶标?我们迄今为止也没有看到HGP带来当年的期望。这是为什么前些时间国际科学界在讨论此问题。这和上世纪70年代美国总统尼克松发动的向癌症进军最终失败的例子完全一样,人类对自然的了解应该还是很肤浅。可以想象一个普通的感冒都没有什么好的方法治疗。

本人建议horizon801把部分精力重点跟踪蛋白质组学研究的技术和进展,这样更有价值。
您好 我是在读研究生 对您的观点和看法很感兴趣 能详谈吗 我QQ434364672 李
对于未来,我们的任务不是预测,而是使之称为现实!”
blueskychina wrote:
HGP完成后可能最大的有实际应用的贡献在于可以比较清楚的了解人类基因SNP差异和其与疾病相关的关系,这样对个体化治疗和临床实验中选择类似的SNP被试者提供很大帮助,这对临床实验具有比较大价值,得出的数据可能变异比较小。

我认为HGP工作是一个化学结构的测定,相对比较简单,而基因编码的蛋白质和其功能的研究才是真正的挑战,可以说蛋白质组学的进展确定了最终的应用。而蛋白质组学的进步高度依赖于技术和方法学的进步,怎样快速鉴定众多蛋白质和蛋白质与疾病和正常生理功能之间的关系等研究。

我觉得后基因组时代的名词可以不要用了,还不如用后蛋白质组时代为好,更加确切。基因组时代的成绩和蛋白质组学的比较我认为不算什么,真正有难度和最有价值的是蛋白质组学时代的东西。

由于蛋白质组学研究的难度很高,至今为止成果不多,记得当年HGP完成时全世界为之激动和兴奋,认为很快会有很大的成果出现,其中特别谈到的是很多新的药物靶标涌现,有3000多个(当时药物靶标只有不到500个,现在仍然如此),有了新靶标新药当然也会多很多。但是现在实际让人很失望,我们看到了多少新的药物靶标?我们迄今为止也没有看到HGP带来当年的期望。这是为什么前些时间国际科学界在讨论此问题。这和上世纪70年代美国总统尼克松发动的向癌症进军最终失败的例子完全一样,人类对自然的了解应该还是很肤浅。可以想象一个普通的感冒都没有什么好的方法治疗。

本人建议horizon801把部分精力重点跟踪蛋白质组学研究的技术和进展,这样更有价值。

对,蓝天说的很对,其实关于HGP这个bigscience的讨论,还在继续,9月份的nature子刊就有报道。感谢大家的关注!
写的很全面,让我们对分子生物学不同的发展阶段有了一个比较全面的认识。我们的任务任重而道远啊。
flster wrote:
写的很全面,让我们对分子生物学不同的发展阶段有了一个比较全面的认识。我们的任务任重而道远啊。
谢谢,其实看点自然科学史的东西,对科研思路启发很大。

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