大脑的秘密生活

对于自己脖子上扛着的那个脑袋，每个人好像都熟悉又陌生。甲为什么那么聪明，乙为什么有点木讷，丙的反应为什么那么快? 你的脑袋是怎样指挥手去动作的? 我们看到的东西为什么不是事实? 我们头颅里灰色的泥糊状物质为我们创造了一个完整的拥有情感、记忆、观念和欲望的内在世界。我们所看到的、触摸到的、听到的和感受到的每样东西——都由这个让人琢磨不透的家伙的「私生活」产生。
 

 

大脑的意识是人一切活动的基础，如果大脑的活动紊乱或停止，则人的生命将受到严重的威胁。阿尔茨海默病（AD）老年期常见大脑类疾病，他以进行性记忆力减退和认知功能障碍为主要特征的。目前大脑经过哪些活动会引起阿尔茨海默病仍不十分明确，但 Aβ（β-淀粉样蛋白）的产生和聚集一直被认为是重要因素之一。最新研究发现，在脑的「私生活」中，Aβ存在类似于抗菌肽一样的「正面角色」——保护大脑免于病原体的侵袭。
 

这么一说，小编就更加不明白了「Aβ到底是好还是坏？」
 

 

跟着小编一起涨涨知识，看看 Aβ是个什么神通广大的东西，既能保护大脑还能让全世界 3.5 亿人丧失意识。

想了解 Aβ，我们还要从它的前体蛋白 APP 说起。
 

APP 全称淀粉样前体蛋白，英文名称为 Amyloid Precursor Protein。人类的 APP 基因位于 21 号染色体长臂，包含至少 18 个外显子。APP 分布广泛，mRNA 及其蛋白在脑、胸腺、心、肌肉、肺、肾脏、脂肪组织、肝、脾、皮肤及肠道等组织均有表达 ［1］。APP 属Ⅰ型跨膜糖蛋白，分子量约 110～130kD，具有较大的膜外 (氨基端) 结构域和较小的胞质尾区 (胞内羧基端)［1］。APP 的胞外结构部分由 E1 和 E2 两个亚结构域组成，胞质内区域称为 E3 结构域 ［2］。
 

图片来源于：Coburger I et al．Analysis of the overall structure of the multi-domain amyloid precursor protein (APP)
 

Aβ是由 APP 编码的蛋白经一系列水解酶酶切产生（学霸自行跳过文字，看图脑补即可）。APP 在跨膜分泌过程中共有 2 条水解途径，即不产生 AD 的非淀粉源途径和产生 Aβ的淀粉源途径，在第一条水解途径中，APP 的蛋白水解及分泌需经过α-分泌酶作用，产生可溶性α-APPs 并释放到胞外，同时留下 APP 的α-CTF 或 C83(C-terminal fragment，CTF)，C83 能被γ-分泌酶进一步剪切，产生 APP 胞内端 AICD 和不会聚集的 p3 肽段 [3]。因这一过程破坏了 Aβ的完整结构，无神经毒性，该过程称为非淀粉样蛋白生成途径，在正常情况下，该代谢途径占优势。
 

Aβ是经由淀粉样蛋白途径生成的。首先 APP 由β-分泌酶从 Aβ区的 N 端分泌产生可溶性 APP N 端片段β-APPs，和含有 Aβ膜相关性的 C 端片段（βCTF），然后经γ-分泌酶继续裂解，产生一系列长短不等的 Aβ（39～43 个氨基酸）和 AICD[4]。当 Aβ产生和清除之间的平衡就被打破，引起 Aβ在大脑皮质异常沉积，即导致神经突触功能损伤和神经元变性。
 

APP 的代谢途径

图片来源：Zhang and Song Alzheimer's Research & Therapy
 

说了这么多，那 Aβ和 AD 到底是什么关系呢?
 

老年斑和神经元纤维缠结是 AD 的重要病理特征。老年斑的主要组成物质是 Aβ，而神经元纤维缠结主要由过度磷酸化的 Tau 蛋白组成。
 

由于 AD 的发病机制非常复杂，目前对该病的发病机制没有明确的解释，多种理论都处于假说阶段。其主导地位的假说为 Aβ假说 [5]。这个假说认为 Aβ是诱导 AD 发生的起始因素。Aβ是经β-分泌酶和γ-分泌酶酶切产生。Aβ的大量生成、聚集和沉积会对神经元产生直接毒害作用，还会诱导脑内炎症反应发生，Tau 蛋白高度磷酸化，最终导致神经元大量死亡，继而出现神经元丧失、神经纤维缠结等多种情况；从而致使 AD 疾病的产生 [6] 和恶化。近年来，制药企业都将 Aβ作为没有任何益处、需要清除的靶标。靶向 Aβ形成、聚集和清除等关键环节的药物开发是目前药物研究的热点。
 

图片来源于：华茜，等：靶向淀粉样蛋白的阿尔茨海默病药物研究进展
 

正当大家忙着开发除去 Aβ的时候，《Science Translational Medicine》发表了一篇文章：推测损坏神经元的 Aβ在大脑中进行着秘密活动——保护大脑免于病原体的侵袭。研究者发现 Aβ能够以「抗菌肽」的身份防御微生物感染；而且，对于一些微生物而言，它的抗菌效果超出青霉素 100 倍！因此，Aβ或许不需要完全清除。
 

人类越来越强大，面对最后一大块未被征服的科学领域——脑，也在想方设法的探索它的「私生活」。在探索的道路上，华美已经为您准备好了 APP 的重组蛋白、多克隆抗体和单克隆抗体。
 

淀粉样肽 beta A4 重组蛋白
 

货号：CSB-RP071794 h
 

 

货号：CSB-RP071794(A4/C)
 

 

兔抗人淀粉样肽 beta A4 蛋白多克隆抗体
 

货号：CSB-PA07179A0Rb 

识别种属：人，小鼠
 

WB：Mouse heart tissue，Mouse kidney tissue，Mouse lung tissue，293，A549，U251，SH-SY5Y

 

IHC：human kidney tissue，human testis tissue，human brain tissue
 

 

IF：Hela，HepG2
 

 

另外有 HRP、FITC、Bintin 标记的多抗对应货号分别为：
 

CSB-PA07179B0Rb、CSB-PA07179C0Rb、CSB-PA07179D0Rb
 

兔抗人淀粉样肽 beta A4 蛋白单克隆抗体
 

货号：CSB-MA0019501A0m

识别种属：人、小鼠
 

WB：Mouse heart tissue，Mouse kidney tissue，Mouse lung tissue
 

 

IHC：human brain tissue，human testis tissue

 

 

IF：Hela，HepG2
 

 

参考文献：
 

[1]Nalivaeva NN，Turner AJ．The amyloid precursor protein: A biochemical enigma in brain development，function and disease．FEBS Lett，2013，587，2046-2054．

[2]Coburger I，Dahms SO，Ｒoeser D，et al．Analysis of the overall structure of the multi-domain amyloid precursor protein (APP)．PloS One，2013，8，e8 1926．

[3]Zhang YW，Thompson R，Zhang H，et al．APP processing in Alzheimer's disease．Mol Brain，2011，4:3．

[4]Sastre M，Steiner H，Fuchs K，et al．Presenilin-dependent gamma-secretes processing of beta-amyloid precursor protein at a site corresponding to the S3 cleavage of Notch．EMBO Rep，2001，2:835-41．

[5]Kaur J，Adya R，Tan BK，et al．Identification of chemerin receptor (ChemR23) in human endothelial cells: chemerin-induced endothelial angiogenesis．Biochem Biophys Res Commun，2010，391:1762-1768．

[6]Le Y，Gong W，Tiffany HL，Tumanov A，et al．Amyloid (beta) 42 activates a G-protein-coupled chemoattractant receptor，FPR-like-1．J Neurosci，2001，21:RC123．