抗癌药物的自述

丁香实验2016-09-21

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嗨，大家好，我是抗癌药物，你们对我一定都不陌生。大多数人都不想跟我有关系吧，谁让我的「对手」——癌细胞那么可怕呢。不过我可是大家的好朋友，有句古话说得好：「良药苦口利于病」，我其实是帮助病人尽快战胜疾病的。

新闻报道中，时常有我的身影，可大多并不是我的真正模样。所以今天我就出来见见面、聊聊天，让大家认识一个真实的我。

据WHO统计，每年约820万人死于我的天敌，预计占全球死亡人数的13%；同时，WHO预测，未来20年，癌症病例将增加70%。我的天敌很可怕，但是我也不是吃素的。Statista 2016年的一份统计报告预测了2020年全球十大抗癌药。看到没，这些都是我家族成员。

由于我家族成员众多，对付敌人的方式各不相同。我就给大家选择性的介绍一下吧。PD-1/PD-L1最近比较有名气，市场对它激烈程度无法想象，其市场峰值高达350亿美元。默沙东（Merck）、百时美施贵宝（BMS）、阿斯利康（AZN）、罗氏（Roche）均在火速推进各自的临床项目。唉呀妈呀，PD-1/PD-L1这么值钱，大家一定好奇它到底是什么鬼。

PD-1全名是程序性死亡分子1(programmed death-1)是Ishida等[1]通过消减杂交技术于1992年发现的[2]，是CD28家族成员，胞质区含有2个酪氨酸残基，1个位于靠近N端的免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)中，另一个1个位于靠近C端的免疫受体酪氨酸转化基序(ITSM)中[2]。

PD-L1(CD274)是B7家族成员，是PD-1的配体，属于1型跨膜蛋白，全长290个氨基酸，包含1个IgV样区、1个IgC样区、1个跨膜疏水区和1个由30个氨基酸组成的胞内区。不同于其他B7家族分子的是，它具有负向调节免疫应答的作用。PD-1和PD-L1是一对共抑制分子[3]。

这对共抑制分子，对癌细胞是如何发挥作用的呢。

憋急，听我慢慢道来！

人类身体健康的卫士「T细胞」的活化是需要接收「双重信号」的：首先，T细胞表面受体（TCR）识别由抗原提呈细胞（APCs）提呈的抗原肽，使T细胞初步活化；然后，APC表面的共刺激分子与T细胞表面的相应共刺激分子结合，使T完全活化成为效应T细胞。在正常生理情况下，共刺激分子与共抑制分子之间的平衡，使T细胞的免疫效应保持适当的深度、广度，从而最大程度减少对于周围正常组织的损伤，维持对自身组织的耐受、避免自身免疫反应。

然而，肿瘤细胞可异常上调共抑制分子PD-1、PD-L1的含量。PD-L1与PD-1结合后，PD-1胞质区ITSM结构域中的酪氨酸发生磷酸化，募集SHP-2磷酸酶，使下游的Syk和磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)发生去磷酸化，从而传递抑制性信号抑制淋巴细胞的功能及细胞因子的释放，打破共刺激分子与共抑制分子之间的平衡，诱导淋巴细胞凋亡，从而抵抗淋巴细胞的杀伤作用，最终导致肿瘤发生免疫逃逸[4-5]。

我们家族成员就是PD-1抑制剂，抑制剂与PD-1结合后，阻碍PD-1与PD-L1结合，从而保存淋巴细胞的活性，使淋巴细胞与癌细胞持续战斗，最终杀死癌细胞。

人类的思想总是永无止境的，他们在不停的壮大我们的家族，最近研究发现了抗癌家族的一个新成员——TIM3。当部分病人对PD-1抑制剂适应性耐药时，TIM3抑制剂可以有效地克服这种适应性耐药，有效地提高生存率。TIM3敢和PD-1并驾齐驱，TIM3到底是何方神圣?

TIM全名T淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白（T cell immunoglobulin mucin），还有个洋气的名字CD366，是2002年money等[6]在研究哮喘易感基因的过程中发现的。人类TIM家族只包括TIM1、TIM3和TIM4，位于5号染色体5q33.3上，TIM分子的共同结构包括：免疫球蛋白N末端可变区、粘蛋白结构域、跨膜区和胞内区。

TIM3作为重要的细胞免疫负调控因子，高表达于辅助型T细胞（Thl细胞）和细胞毒性T细胞中（Tcl细胞），并产生抑制信号从而导致Thl细胞和Tcl细胞的凋亡。其配体为半乳凝素9(Gal-9)，这是一种被广泛表达的可溶性分子[7]，与TIM3分子的免疫球蛋白可变区上的寡聚糖结合，从而对Thl驱动的免疫反应产生负调控作用。当TIM3与其配体半乳凝素9(Gal-9)结合后，促进Thl细胞凋亡[8] 。也就是说，在肿瘤免疫监视逃逸中TIM3与PD-1的作用相似，在癌症治疗中TIM3抑制剂和PD-1抑制剂联合使用效果更佳。

PD1重组蛋白

另外还有其他表达系统蛋白：

CSB-BP619964 HU >> Baculovirus

CSB-MP619964 HU >> Mammalian cell

PD1 多克隆抗体

Rabbit anti PD1

识别种属：human，mouse

应用检测：WB、IHC、IF 等

TIM3 重组蛋白

TIM3 多克隆抗体

Rabbit anti TIM3

识别种属：human

应用检测：IHC、IF 等

参考文献：

[1] Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, et al． Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death [J]． EMBO J, 1992,11(11):3887-2895.

[2] Okazaki T, Wang J. PD-1/PD-L pathway and autoimmunity [J].Autoimmunity, 2005,38(5):353-357.

[3] Okudaira K, Hokari R, Tsuzuki Y, et al． Blockade of B7-H1 or B7-DC induces an anti-tumor effect in a mouse pancreatic cancer model [J]．Int J Oncol, 2009,35(4):741-749．

[4] Iwai Y, Ishida M, Tanaka Y, et al． Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade [J]． Proc Natl Acad Sci USA, 2002,99(19):12293-12297．

[5] Dulos J, Carven GJ, van Boxtel SJ, et al． PD-1 blockade augments Th1 and Th17 and suppresses Th2 responses in peripheral blood from patients with prostate and advanced melanoma cancer [J]． J Immunother, 2012,35(2):169-178．

[6] Monney L, Sabatos CA, Gaglia JL, et al. Th1-specific cell surface protein Tim-3 regulates macrophage activation and severity of an autoimmune diease [J]．Nature, 2002,415(6871):536-541.

[7] Aaskura H, Kashio Y, Nakamura K, et al. Selective eosinophil adhesion to fibroblast via IFN-gamma-induced galectin-9 [J]．J Immunol, 2002,169(10):5912-5918.

[8] Kaori S, Pushpa J, Samuel M, et al. Emerging Tim-3 functions in anti-microbial and tumor immunity [J]．Trends Immunol, 2011,32(8):345-349.

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