常用的抗肿瘤药物

第二节　常用的抗肿瘤药物

一、影响核酸生物合成的药物

又称抗代谢药，是模拟正常代谢物质，如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等的化学结构所合成的类似物，与有关代谢物质发生特异性的拮抗作用，从而干扰核酸，尤其是DNA的生物合成，阻止瘤细胞的分裂繁殖。它们是细胞周期特异性药物，主要作用于S期。

5-氟尿嘧啶

5-氟尿嘧啶 （5-fluorouracil,5-FU）,是尿嘧啶5位的氢被氟取代的衍生物，是抗嘧啶药。

【药理作用】在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP）而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化为脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA的合成。另外，5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR）后，也能掺入RNa 中干扰蛋白质合成，故对其他各期细胞也有作用。

　　【体内过程】口服吸收不规则。常静脉给药。分布于全身体液，肿瘤组织中的浓度较高，易进入脑脊液内。由肝代谢灭活，变为CO ₂ 和尿素分别由肺和尿排出。

【不良反应】主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害。

　　【临床应用】对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和 乳腺癌 疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。

图49-4 几种药物阻断DNA合成的作用环节

MTX=甲氨蝶呤；6-MP=6-颈嘌呤；5-FU=5-氟尿嘧啶；
HU=羟基脲；6-TG=6-硫鸟嘌呤；Ara-C=阿糖胞苷

6-颈基嘌呤

　　6-颈嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）是腺嘌呤6位上的-NH ₂ 被-SH所取代的衍生物，为抗嘌呤药。

【药理作用】在体内先经酶催化变成硫代肌苷酸，它阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢、阻碍核酸合成，对S期细胞及他期细胞有效。肿瘤细胞对6-MP可产生耐药性，因耐药性细胞中6-MP不易转变成硫代肌苷酸或产生后迅速降解之故。

　　【体内过程】口服吸收良好。分布到各组织，部分在肝内经黄嘌呤氧化酶催化为无效的硫尿酸（6-thiouric acid）与原形物一起由尿排泄。静脉注射的t _1/2 约为90分钟。抗痛风药别嘌醇可干扰6-MP变为硫尿酸，故能增强6-MP的抗肿瘤作用及毒性，合用时应注意减量。

【不良反应】多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。

　　【临床应用】对儿童急性淋巴性 白血病 疗效好，因起效慢，多作维持药用。大剂量用于治疗绒毛上皮癌有一定疗效。

甲氨蝶呤

甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）又名氨甲蝶呤，（amethopterin）,化学结构与叶酸相似，是抗叶酸药。

　　【药理作用】甲氨蝶呤对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用，使5，10-甲撑四氢叶酸不足，脱氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，影响DNA合成（图49-4）；MTX也可阻止嘌呤核苷酸的合成，因为嘌呤环上的第2和第8碳原子是由FH ₄ 携带的一碳基团（如-CHO-，=C-）所供给，故能干扰RNA和蛋白质的合成。

　　【体内过程】口服吸收良好。1小时内血中浓度达峰值，3～7小时后已不能测到。与血浆蛋白质结合率为50%；t _1/2 约2小时。由尿中排出的原形约50%；少量通过胆道从粪排出。MTX不易透过血脑屏障。

【不良反应】较多。可致口腔及胃肠道粘膜损害，如口腔炎、胃炎、腹泻、便血甚至死亡。骨髓抑制可致白细胞、血小板减少以至全血象下降。也有脱发、皮炎等。孕妇可致畸胎、死胎。大剂量长期用药可致肝、肾损害。

　　【临床应用】用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。甲酰四氢叶酸能拮抗MTx 治疗中的毒性反应，现主张先用很大剂量MTX（3～5～25g/m ² ），以后再用甲酰四氢叶酸作为救援剂，以保护骨髓正常细胞，对成骨肉瘤等有良效。

近年发现癌细胞可对MTX产生耐药性，主要是基因扩增产生更多二氢叶酸还原酶所致，也与MTX进入细胞减少等有关。

阿糖胞苷

【药理作用】阿糖胞苷（cytarabine,AraC）在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，进而抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成；也可掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡。S期细胞对之最敏感，属周期特异性药物。

【体内过程】因不稳定，口服易破坏。静脉注射（5～10mg/kg）20分钟后多数患者血中已测不到。主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。

【不良反应】对骨髓的抑制可引起白细胞及血小板减少。久用后胃肠道反应明显。对肝功能有一定影响，出现转氨酶升高。

【临床应用】治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病的有效药物。对实体瘤单独应用疗效不满意。

羟基脲

　　H ₂ N-CO-NHOH

【药理作用】羟基脲（hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU）能抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。它能选择性地作用于S期细胞。口服吸收很快，1小时血药浓度达峰值，6小时消失。能透过红细胞膜和血脑屏障。主要由肾排泄。

【不良反应】主要为抑制骨髓。也可有胃肠道反应。可致畸胎，孕妇忌用，肾功能不良者慎用。

　　【临床应用】对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于急性变者。对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。用药后可使瘤细胞集中于G ₁ 期，故常作为同步化药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。

表49-1 其他常用抗代谢药

药名 作用特点 不良反应 替加氟（tegafur；呋喃氟尿嘧啶，ftorafur,FT-207） 为5-FU的衍生物，在肝内活化为氟尿嘧啶而起作用。主要用于胃、直肠、结肠、肝、乳癌等 与5-FU相似，较轻 安西他滨（ancitabin；环胞苷，cyclocytidine，cyclo-C） 为Ara-C脱水衍生物，在体内逐渐水解放出Ara-C而显效。抗瘤谱广。t _1/2 较长。用于急性白血病、恶性淋巴瘤等。 骨髓抑制，较轻；可有体位性低血压，腮腺痛及流涎 6-硫鸟嘌呤（tioguanine,6-thioguanine,6-TG） 与6-MP相似。主要用于急性白血病。与Ara-C联合应用对缓解急性粒细胞或单核白血病疗效较好。 骨髓抑制和胃肠道反应，较6-MP轻。 溶癌呤（tisupurine,AT-1438） 为6-MP的磺酸钠盐，易溶于水，在体内分解为6-MP而显效。作用快，不易通过血脑屏障。用于急性白血病、绒癌和恶性葡萄胎较好 骨髓抑制，胃肠道反应。

二、直接破坏DNA并阻止其复制的药物

（一）烷化剂

烷化剂（alkylating agents）又称烃化剂，是一类化学性质很活泼的化合物。它们具有活泼的烷化基团，能与细胞中DNA或蛋白质中的氨基、颈基、羟基和磷酸基等起作用，常可形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使核碱酸对错码，造成DNA结构和功能的损害，重者可致细胞死亡（图49-5）。