免疫球蛋白Fc段受体

三、免疫球蛋白Fc段受体

Ig根据其重链抗原性的差异分为IgM、IgG、IgA、IgD和IgE五类，各类Ig的不同功能主要与其结构有关。机体内许多细胞表面具有不同类Ig Fc的受体，通过Fc受体与Ig Fc的结合，参与Ig介导的生理功能或病理损伤过程。目前已鉴定明确属于CD抗原的Fc受体有FcγR、FcαR、FcεR。

（一）FcγR（CD64、CD32、CD16）

1.FcγR的结构和分布　FcγR可分为FcγRⅠ、FcγRⅡ和FcγRⅢ三类，它们的结构和分布有所不同。

　　（1）FcγRⅠ（CD64）：70kDa穿膜糖蛋白，属Ig超家族成员，胞膜外区有3个C2结构，基因染色体定位于1q23～24。识别CD64的代表性McAb有McAb22、McAb32.2、197和10.1等FcγRⅠ是高亲合力受体，Kd值为10 ^-8 ～10 ^-9 M，主要与人的单体IgG1、IgG3以及小鼠IgG2a和IgG3结合。与人IgG4结合的亲合力明确降低，与IgG2则无结合能力。FcγRⅠ主要分布于单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等，但表达水平各不相同。FcγRⅠ位点数：15000～40000/每个单核细胞，>50000/巨噬细胞，<1000/新鲜中性粒细胞。IFN-γ可刺激单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞表达FcγRⅠ水平增加5～10倍，G-CSF也有这种促进作用。

　　（2）FcγRⅡ（CD32）：40kDa穿膜糖蛋白，属于Ig超家族成员，胞膜外区有2个C2结构，基因染色体定位于1q23～24。识别CD32的代表性McAb有CIkM5、IV・3、KuFc79和41H16等。FcγRⅡ与单体人IgG1，IgG3、IgG4结合为低亲合力，Kd5×10 ^-7 M。FcγRⅡ表达于除红细胞外的其它血细胞，分子数目：20000～40000/每个细胞。根据DNA序列和功能不同，FcγRⅡ可分为三种形式，不同形式FcγRⅡ的差别主要在于胞浆区的结构不同。

（3）FcγRⅢ（CD16）：50～70kDa糖蛋白，属Ig超家族成员，有2个C2结构，基因染色体位于1q23～24。识别CD16代表性的McAb有HUNK2、Leu11、3G8、Gran1和B73.1等。FcγRⅢ结合人IgG、IgG3，为低亲和力受体。FcγRⅢ有FcγRⅢA和FcγRⅢB两种异型：①FcγRⅢA，穿膜结构，主要分布于巨噬细胞、NK细胞和嗜酸性粒细胞，巨噬细胞表达高水平FcγRⅢA，而单核细胞表达水平较低。FcγRⅢA与二硫键连接的CD3ζ或FcεRⅠγ链双体相关，巨噬细胞上FcγRⅢA与CD3复合体γ链相关，NK/LGL上FcγRⅢA则与ζ链相关。TGF-β促进培养的单核细胞表达FcγRⅢA。②FcγRⅢB，通过GPI“锚”在中性粒细胞表面，每个人中性粒细胞表达10万～20万血液中可溶性的FcγRⅢ主要来自这种形式，中性粒细胞激活剂短时间处理后可明显降低FcγRⅢB的表达水平，可能与通过激活内源性蛋白酶切除GPI连接分子有关。

图1-8 FcγR、FcαR和FcεR结构示意图

2.FcγR的功能　FcγR的功能主要是通过髓样细胞和NK细胞来发挥的。

　　（1）单核-巨噬细胞：FcγRⅠ、Ⅱ和Ⅲ均可介导人单核细胞ADCC来杀伤肿瘤等靶细胞，这种ADCC效应为Mg ²⁺ 依赖，并需LFA-1等粘附分子参与。IFN-γ可促进单核细胞FcγRⅠ介导的杀伤作用。单核-吞噬细胞可通过FcγRⅠ、Ⅱ、Ⅲ发挥调理吞噬和清除免疫复合物的作用。

（2）中性粒细胞：新鲜分离的中性粒细胞不能通过FcγR溶解靶细胞，但在IFN-γ刺激下可通过FcγRⅠ和FcγRⅡ介导杀伤作用，对于FcγRⅠ，IFN-γ主要是诱导其表达水平升高，而对FcγRⅡ表达水平并未见改变，可能是通过对杀伤机理的调节。GM-CSF也能通过FcγRⅡ明确增加中性粒细胞的杀伤水平。GPI连接的FcγRⅢB并不能介导中性粒细胞杀伤肿瘤的作用。活化中性粒细胞通过FcγRⅠ、Ⅱ发挥调理吞噬和清除免疫复合物的作用。

（3）嗜酸性粒细胞：未刺激的嗜酸性粒细胞没有杀伤作用，GM-CSF、TNF和IL-5等是嗜酸性粒细胞发挥ADCC效应的有效激活剂，在杀伤寄生虫和抗肿瘤中有重要作用。GM-CSF对嗜酸性粒细胞的激活作用主要是通过FcγRⅡ介导的。

（4）NK细胞：通过FcγRⅢA介导ADCC杀伤肿瘤细胞等靶细胞，IL-2和IFN-γ可明显提高NK细胞的杀伤活性，但并不明显改变FcγRⅢA的表达水平。

（二）FcαR（CD89）

　　FcαR（CD89）为分子量60kDa穿膜糖蛋白，胞膜外区206氨基酸，穿膜区19氨基酸，胞浆区为41氨基酸，属Ig超家族成员，胞膜外有2个C2结构域，为中亲和力受体，主要表达于单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等，介导吞噬、ADCC以及炎症介质的释放。中性粒细胞表面FcαR可结合血清型和分泌型IgA1和IgA2，亲和力约为Kd5×10 ^-7 M。热或化学物质凝集的IgA可刺激中性粒细胞脱颗粒。

（三）FcεR（FcεRⅠ、FcεRⅡ）

1.FcεR的结构和分布 FcεR可分为FcεRⅠ和FcεRⅡ两类，其结构、分布及介导的生物学作用有所不同。

　　（1）FcεRⅠ：为高亲和力受体，Kd10 ^-9 ～10 ^-10 M，由α、β、γ-γ四条链组成。其中α链含222个氨基酸残基，分子量为25kDa，胞膜外区属Ig超家族结构，2个C2区，与FcγRⅡ和FcγRⅢ高度同源，胞膜外区与IgECε2/Cε3结合；穿膜区20左右氨基酸中含有与FcγRⅢA相同的8个氨基酸残基；胞浆区的31个氨基酸结构较为独特。β链含243个氨基酸残基，分子量为33kDa，有四个穿膜部分，N端与C端都位于胞浆内，β链可能把α链和γ-γ链连在一起。两条γ链由二硫键连接组成同源二聚体，每条链62个氨基酸，分子量为8kDa，胞膜外区只有5个氨基酸残基，γ链与CD35高度同源，γ链与FcεRⅡ表达的稳定性和信号的转导有关。NK细胞表面FcγRⅢA（CD16）可能与CD3ζ或FcεRⅠγ链相连，提示FcεRⅠγ链与CD3复合物中ζ的结构和功能的相似性。 FcεRⅠ主要分布于嗜碱性粒细胞和肥大细胞。

　　（2）FcεRⅡ（CD23）：低亲和力受体，分子量45kDa，单链穿膜糖蛋白，Ⅱ型跨膜蛋白，属C型植物血凝素家族成员。CD23含有321个氨基酸，N端在胞膜内，1～23位氨基酸组成胞浆尾，24～43位氨基酸为疏水跨膜区，靠C端胞膜外区由277个氨基酸组成，有一个糖基化点，82、102、125、150位氨基酸残基为蛋白水解酶敏感位点，凝集素同源区位于C端163Cys至282Cys之间，该同源区共含6个Cys。88至116位氨基酸之间有一个亮氨酸拉链结构，参与CD23分子同源二聚体的形成。CD23分子靠胞膜外C端裂解的不同片段14kDa、25kDa和33～37kDa片段均称为IgE结合因子（IgE-binding factor IgE-BF）。FcεRⅡ可在蛋白水解酶裂解后形成可溶性CD23分子（sCD23）即IgE-BF。CD23mRNA有FcεRⅡamRNA和FcεRⅡbmRNA两种，它们所翻译的CD23分子仅在胞浆区有7个氨基酸残基的差别（图1-9）。FcεRⅡa仅B细胞表达，并易降解为sCD23；FcεRⅡb表达于B细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、血小板、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、朗罕氏细胞、含有EBV 基因组 的鼻咽癌细胞、髓样细胞系如U937等，主要以膜分子形式存在，IgECε3与FcεRⅡ结合有关。IL-4可诱导正常B细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞转录FcεRⅡbmRNA，促进CD23的合成与表达，EBV核蛋白EBNA2对CD23表达及sCD23的释放也有促进作用。而IFN-γ、TGF-β、PGE2、糖皮质激素等对B细胞表达CD23和释放sCD23则起抑制作用。

2.FcεR的功能

　　（1）FcεRⅠ：嗜碱性粒细胞和肥大细胞具有高亲和力FcεRⅠ，每个细胞表面约有10万个，当相应变应原与�碱性粒细胞、肥大细胞表面IgE/FcεRⅠ复合物结合后通过交联使磷酸肌醇水解，胞浆Ca ²⁺ 浓度增加，使细胞脱颗粒，合成和释放组织胺、LT、PAF等多种介质，介导Ⅰ型速发型超敏反应。

图1-9 CD23分子结构模式图

　　（2）FcεRⅡ：FcεRⅡ为B细胞发化激活抗原，变态反应性疾病患者PBMC中CD23密度明显增加，血清IgE-BP(sCD23）升高。sCD23具有B细胞生长因子（b cell growth. factor, BCGF)活性，故又称B细胞来源的B细胞生长因子（B-BCGF）。sCD23的这种生长因子作用可能是作为配体与受体CD21（CR2）结合后介导的，CD23分子通过可结合碳水化合物的凝集素同源区与CD21糖链结合。此外，sCD23通过亮氨酸拉链结构，引起B细胞膜CD21分子交联，促进B细胞生长。sCD23对膜CD23有正反馈作用，促进B细胞的分化和IgE的产生，并与IL-4有协同作用，此外，FcεRⅡ还可介导IgE依赖的ADCC和吞噬作用。CD23与B淋巴细胞的转化及恶变有关，EBV转化B细胞后只有B细胞表达CD23才能建立永生化的细胞系，可能与EBV核蛋白的EBNA2有关，EBNA2结合于FcεRⅡa基因起始部位-275～-89的一个189bp DNA片段结合，反式作用于FcεRⅡa基因启动子，并诱导B细胞高表达CD23，sCD23引起膜CD21分子交联，形成一种自分泌生长机制。慢性B淋巴细胞