组胺受体阻断药-- H1受体阻断药
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第二十九章 组胺受体阻断药
组胺(histamine)是广泛存在于人体组织的自身活性物质(autacoids)。组织中的组胺主要含于肥大细胞及嗜碱细胞中。因此,含有较多肥大细胞的皮肤、支气管粘膜和肠粘膜中组胺浓度较高,脑脊液中也有较高浓度。肥大细胞颗粒中的组胺常与蛋白质结合,物理或化学等刺激能使肥大细胞脱颗粒,导致组胺释放。组胺与靶细胞上特异受体结合,产生生物效应;如小动脉、小静脉和毛细血管舒张,引起血压下降甚至休克;增加心率和心肌收缩力,抑制房室传导;兴奋平滑肌,引起支气管痉挛,胃肠绞痛;刺激胃壁细胞,引起胃酸分泌。组胺受体有H 1 、H 2 、H 3 亚型。各亚型受体功能见表29-1。组胺的临床应用已逐渐减少,但其受体阻断药在临床上却有重大价值。
表29-1 组胺受体分布及效应表
受体类型 所在组织 效 应 阻断药H 1 支气管,胃肠,
子宫等平滑肌
皮肤血管
心房,房室结
收缩
扩张
收缩增强,传导减慢 苯海拉明
异丙嗪及
氯苯那敏等 H 2 胃壁细胞
血管
心室,窦房结 分泌增多
扩张
收缩加强,心率加快 西米替丁
雷尼替丁等
H 3
中枢与外周
神经末梢 负反馈性调节组胺
合成与释放 thioperamide
第一节 H 1 受体阻断药
人工合成的H 1
受体阻断药多具有乙基胺的共同结构,
Ar 1
和Ar 2
可为苯环或杂环,X可为氮、氧或碳,并与主核相联。乙基胺与组胺的侧链相似,对H 1
受体有较大亲和力,但无内在活性,故能竞争性阻断之。
【药理作用】
1.抗外周组胺H 1 受体效应 H 1 受体被激动后即能通过G蛋白而激活磷脂酶C,产生三磷酸肌醇(IP 3 )与二酰基甘油(DG),使细胞内Ca 2+ 增加,蛋白激酶C活化,从而使胃、肠、气管、支气管平滑肌收缩。又释放血管内皮松弛因子(EDRF)和PGI 2 ,使小血管扩张,通透性增加。H 1 受体阻断药可拮抗这些作用。如先给H 1 受体阻断药,可使豚鼠接受百倍致死量的组胺而不死亡。对组胺引起的血管扩张和血压下降,H 1 受体阻断药仅有部分拮抗作用,因H 2 受体也参与心血管功能的调节。
2.中枢作用 治疗量H 1 受体阻断药有镇静与嗜唾作用。作用强度因个体敏感性和药物品种而异,以苯海拉明、异丙嗪作用最强;阿司咪唑、特非那丁因不易通过血脑屏障,几无中枢抑制作用。苯茚胺略有中枢兴奋作用。它们引起中枢抑制可能与阻断中枢H 1 受体有关。个别患者也出现烦躁失眠。它们还有抗晕、镇吐作用,可能与其中枢抗胆碱作用有关。
3.其他作用 多数H 1 受体阻断药有抗乙酰胆碱、局部麻醉和奎尼丁样作用。各种H 1 受体阻断药的作用特点见表29-2。
表29-2 常用H 1 -受体阻断药作用的比较
药 物 镇静程度 止吐作用 抗胆碱作用 作用时间(小时) 苯海拉明 +++ ++ +++ 4~6 异丙嗪 +++ ++ +++ 4~6 吡苄明 ++ / / 4~6 氯苯那敏 + - ++ 4~6 布可立嗪 + +++ + 16~18 美克洛嗪 + +++ + 12~24 阿司咪唑 - - - 10(天) 特非那定 - - - 12~24 苯茚胺 略兴奋 - ++ 6~8
(+++ 作用强;++ 作用中等;+ 作用弱;- 无作用)
【体内过程】多数H 1 受体阻断药口服吸收良好,2~3小时达血浓高峰,作用持续4~6小时。药物在肝内代谢后,经尿排出。肝病可使药物作用时间延长。特非那丁口服后1~2小时达血浓高峰,t 1/2 为4~5小时,然而作用持续12~24小时以上,因其代谢产物尚有活性。阿司咪唑口服后2~4小时达血药浓度高峰,t 1/2 约20小时。在肝脏代谢成去甲基阿司咪唑,仍具活性,t 1/2 为10天,数星期后才达稳态血浓。
【临床应用】
1.变态反应性疾病本类药物对由组胺释放所引起的荨麻疹,枯草热和过敏性鼻炎等皮肤粘膜变态反应效果良好。对昆虫咬伤引起的皮肤瘙痒和水肿也有良效。对药疹和接触性皮炎有止痒效果。对慢性过敏性荨麻疹与H 2 受体阻断药合用效果比单用好。本类药物能对抗豚鼠由组胺引起的支气管痉挛,但对 支气管哮喘 患者几乎无效。因引起人类哮喘的活性物质复杂,药物不能对抗其他活性物质的作用。对过敏性休克也无效。
2.晕动病及呕吐苯海拉明、异丙嗪、布可立嗪、美克洛嗪对晕动病、妊娠呕吐以及放射病呕吐有镇吐作用。防晕动病应在乘车、船前15~30分服用。
3.失眠对中枢有明显抑制作用的导丙嗪、苯海拉明可用于失眠。
【不良反应】常见镇静、嗜唾、乏力等,故服药期间应避免驾驶车、船和高空作业。少数患者则有烦躁、失眠。此外尚有消化道反应及头痛、口干等。美克洛嗪可致动物畸胎,妊娠早期禁用。局部外敷可致皮肤过敏。阿司咪唑过量可致晕厥、心跳停止。