纳米粒的制备方法

纳米 粒的合成除方法不同外，药物与纳米粒的负载方式也有很多不同。例如，将药物限制在聚合物骨架内、包裹在纳米囊中、由壳状聚合物膜包围、通过化学键或物理吸附等方法修饰于纳米粒表面等。

1．溶剂蒸发法

该法是将聚合物溶解在有机溶剂中，再将药物溶解或分散在聚合物溶液中，在水和乳化剂存在下形成稳定乳液，经高压乳匀或超声后，经连续搅拌及一定温度和压力条件下蒸去溶剂即得水包油(OPW)纳米混悬液，这种方法适用于憎水性药物。如需包裹水溶性药物(如蛋白质及易消化药物)，则须制备成复乳(WPOPW)，即先将亲水药物和稳定剂溶解在水里。初乳液由水相分散在溶解有聚合物的有机溶剂中形成，初乳再次被分散在含有沉淀剂的水相中，和单乳法一样让溶剂挥发。复乳法主要解决水溶性药物在乳化过程中快速地分散到外层水相中而影响包封率的问题，所以在第一次乳化过程中须快速形成水包油体系。

2．自发乳化溶剂扩散法

该法是溶剂蒸发法的改进方法。以丙酮或甲醇为“水相”，以水不溶性低沸点有机溶剂如二氯甲烷或氯仿为“油相”，在乳化剂存在的条件下，由于大量“水相”的迅速扩散，将“油相”分散成微细液滴，待蒸发溶剂后形成固体纳米粒。该方法不需乳匀或超声，是一种自发过程。随着水溶性溶剂的增加，纳米粒的尺度变小。

3．盐析乳化―扩散法

溶剂蒸发法和自发乳化溶剂扩散法都不可避免地使用有毒的有机溶剂。美国的FDA对注射用胶束体系中残留的有机溶剂作了明确的规定，为了满足这些要求，Allemann等发展了制备纳米粒的方法，即盐析乳化―溶剂扩散技术。本法以白蛋白、明胶等天然大分子为囊材，既可使高分子水溶液盐析固化析出制备毫微制剂，也可将水溶液在油中乳化后使高分子变性固化析出。先将高分子材料和药物溶解在水中，在表面活性剂存在条件下，边搅拌边加入盐类沉淀剂或乙醇，使高分子析出，也可通过改变pH值使高分子析出，然后加入乳化剂至混浊刚消失，在搅拌下加入适量戊二醛等固化剂，使其固化，最后通过透析膜或凝胶柱层析精制而得。值得注意的是，许多盐类和生物活性物质是不相溶的。

该法的主要问题是水溶性药物在乳化―扩散过程中易从聚合物中渗出，为了使该方法更适用于水溶性药物，Takeuch等人以链状甘油三酸酯代替水作为分散介质，并且加入表面活性剂span―80，将油状悬浮液离心分离，得到纳米颗粒。

4．纳米沉积法

简而言之，将聚合物和药物分散在丙酮里，加入表面活性剂F―68的水溶液，减压蒸馏使剩余的纳米粒子从悬乳液中析出，粒径在110―208 nm。

5．超临界流体技术

将聚合物或药物溶解在超临界液体中，当该液体通过微小孔径的喷嘴减压雾化时，随着超临界液体的迅速气化，即析出固体纳米粒。该法仅适用于相对分子质量在10 000以下的聚合物。由于大多数药物和载体材料在超临界液体中不溶解，有时可以应用超临界反溶剂(supe rcritical anti―solvent，SAS)技术，即将聚合物和药物溶解在可与超临界液体相混溶的“反溶剂”中，同时雾化，在高压下超临界流体可以完全吸收“反溶剂”而析出纳米粒。超临界流体技术因使用了环境友好的溶剂，高纯度地加工纳米粒以及不残留有机溶剂，正成为具有吸引力的制备方法。

6．亲水性聚合物凝聚法

对一些天然大分子如明胶、壳聚糖、海藻酸钠、葡萄糖、纤维或两亲性的聚合物等宜采用凝聚法制备纳米粒。Bhattarai等人报道了利用溶胶凝胶作用可以把壳聚糖作为注射用的热敏性水凝胶用在蛋白的长期缓释上。以牛血清蛋白为模型，嫁接40％聚乙二醇(PEG)为载体，发现其在低温下为可注射的溶液态，在体温下转变为凝胶。经过5 h的初期释放后，可以持续稳定释放至70 h，改进后可以达到40天。Yoo等以溶胶凝胶技术把一种葡萄糖(xyloglucan)用作口服药的载体，发现其可以较好地抵抗胃酸的作用而得到较高的传输释放效果。Lee等人以硬脂酰修饰的甲基纤维素为对象，研究了其在室温与体温之间温度变化对其凝胶化的影响。而Hwang等人研究了聚乙二醇―聚ε―己内酯―聚乙二醇(PEG―PCL―PEG)在20―60℃范围内的溶胶凝胶行为。

7．乳液聚合

乳液聚合是一种经典的常用高分子合成方法，即将两种互不相溶的溶剂在表面活性剂的作用下形成微乳液，微乳滴中单体经成核、聚结、团聚、热处理后得到纳米粒。例如把单体烷基氰基丙烯酸酯溶于乳液的分散相，在乳化剂存在下与水形成微乳体系，由引发剂在乳滴或胶束中发生聚合即形成固体纳米粒。影响粒子大小的因素包括pH值、乳化剂和稳定剂种类以及用量、单体浓度等。

8．界面聚合法(interfacial polymerization method)

界面聚合法常用于聚氰基丙烯酸烷酯(PACA)纳米粒的制备，将药物、脂肪酸及氰基丙烯酸烷酯(ACA)单体溶于无水乙醇中制成油相，搅拌均匀后，再缓缓加入到含有表面活性剂的水相中，即可制成PACA载药纳米粒。