中药研究与 SCI 的完美邂逅
吉凯基因
3567
这篇文章酝酿了很久了。一直没敢写。担心自己的积累不够。这段时间，看到做中药的筒子们，不管是拿到国自然的还是没拿到的。在课题设计上，总是会有些瑕疵。所以，今天就壮着胆子，写出本文。希望能够给做中药研究的筒子们一点提示。
在「疾病的最终出路在哪里」中，季博说了下，西方科学研究，用的是化约论。往细了看。所以大家看 SCI 文章，做得越细的，分值越高。而东方科学，是整体论。往大了看。中医中药真要研究好，需要先把「黄帝内经」学习好，这个是中医的医理。
不过这个很难。所以，真要学好中医，很难。能理解的人就更少了。再加上如佛学中讲到的，「末法时代，邪师说法如恒河沙」，造成大家对中医中药的误解。
在中药研究中，有个说法，「中药一个方子里面分君臣佐使，是集团作战。用西方化约论去研究，肯定不行」。以前季博也感觉有道理。不过，现在想想，看看西方的研究。查查文献，会发现，同一个病，发病的原因不是一个基因。
但是，一篇高分文章里面，只会做一个主要基因。大家明白了吗。中药是集团作战，但每个成份都会有其自身的作用，这个作用在整体的治疗中，功能可大可小，但其功能是存在的。我们采用西方的化约论研究方式，就是要把这个成份与其发挥的功能联系起来。
这样，通过大量的研究，就可以对整个方子了解比较全面。从而为中药的现代化提供「科学依据」。抱歉，这里的「科学依据」季博打上引号，是西方科学体系。等每个成份与其功能阐明清楚后，其实整合起来看的话，就需要用整体论了。
化约论和整体论，其实是一个事物的阴阳两面，不可分开。做中药研究的筒子们特别要注意，不要否定化约论，同时也不要抛弃整体论。
说了这么多，是想从一个理论的角度跟大家说明下，这篇文章是从化约论的理论体系和方法来告诉大家怎么去研究中药。黄帝内经，季博没看明白，不敢妄言。
临床疾病研究，最终的目的是发现疾病发生发展的原因。这个原因就是候选药靶。
西药的研究，是有了候选药靶后，根据候选药靶，寻找药物。
中药的研究，是先有药。然后呢，去看机制，为啥会发生这个作用，药靶是谁。先有药，后找药靶。
所以，中药的研究，其实最重要的是找到发挥功能的药靶。而这里的药靶，就是疾病中的功能基因。所以，在做中药课题设计之初，建议先看看「课题设计思路」，药靶是如何被证明的。这个是做药的前提。
中药研究，季博分成 3 个部分。1、药物。2、有效性。3、机理（药靶）。
一、药物
这方面，就是探讨有效药物是什么。现在研究的中药，可以分为，复方、减方拆方、单方、单体。
大家注意，单体，其实就跟西药一样了。很多植物来源的化疗药，其实就属这一类。
从研究的角度来说，单体好于单方，单方好于减方拆方，减方拆方好于复方。所以，在药物这个方面，大家找找做药物分离的老师。寻求合作。
在这方面，从植物药中分离出单体，鉴定出结构，就是 SCI 文章。如果加上后面两个步骤对单体和药靶进行研究，那就不得了了。
Six enzymes from mayapple that complete the biosynthetic pathway to the etoposide aglycone. Science. 2015.
这篇文章是今年发在 science 上的。Etoposide 是临床化疗药，这个药的前体是从 mayapple 中来的。做讲座时，一位主任告诉季博，这个 mayapple 就是传统中药八角莲。
这篇文章做的是，这个前体在植物体内是如何合成出来的。其实能够发 science，除了是研究重要的药物外，更重要的是，为以后可以大规模生产这种药物前体做准备。
二、有效性
季博讲座中，说为啥相信中药，一个原因是中药是做了几千年人体实验的总结。如果从炎帝神农氏开始计算的话，差不多有 5000 年了。
不过，大家注意，中药是否有效，从研究角度来证明的话，临床有效，机理不清楚的话，很难通过 FDA 认证。这个就是现在中药面临的问题。
这里的有效性最主要的是指，动物模型和细胞模型的数据。
1、动物模型
疾病建模。单疾病建模，就是很好的课题。在此基础上，把药物加进来，评估药物有效性。
2、细胞模型
细胞模型背景简单，易于操作，同时也易于评估。这里要注意，细胞上的检测指标需要与疾病功能基因研究时的检测指标一致。一般建议是增殖凋亡存活方面的指标。
为啥建议增殖凋亡方向的指标呢，因为好做呀。大家注意，在「临床疾病的研究思路」讲座中，科研的第一步是确定研究的细胞模型和检测指标。在这个过程中，有两个原则。
a、细胞模型和检测指标是什么。需要有高分的参考文献。也就是我用的细胞模型和检测指标与该疾病的关系，是大家认可的。
b、我能不能做。这个很重要，很多人课题设计得不错，但要么是细胞养不出来，要么是具体实验做不了。现在国自然申请中，一审专家很多人在可行性方面做评估。因为大家看文献多了，该怎么做，看高分文献就可以了。但实际是否真的能够做，需要结合研究人员的背景，评估可行性了。
动物模型和细胞模型检测下来，药物是有功能表型的。那么就接着往下走。当然，如果着急发 SCI，只要这里有创新性，是可以去发 SCI 的。
三、机理（药靶）
这一步就是说明药物为啥有功能表型。其实就是找受药物调控的疾病功能基因。
在疾病研究中，我们希望找到的疾病功能基因，是在正常组中低，疾病组中高。也就是说，由于这个基因的高表达导致了疾病的发生发展。这样的基因作为药靶的成功率高些。
在中药研究中，我们希望药靶的表现是，正常组低，疾病组高，疾病治疗组低。季博把这类基因叫做「山」字形基因。三组的表达差异呈现「山」字形。
在正常组，疾病组，疾病治疗组中的「山」字形基因。季博分成 3 类。
1 类：为已知疾病相关的信号通路基因。
这类基因其实是现在中药发 SCI 最多的一类，分值不高。
2 类：为已知疾病相关的重要疾病基因。
如果做这类基因，分值就高些了。「p53 是抑癌基因吗-转录调控-甲基化乙酰化-药靶」这篇文章中的 nature 文章，所做药靶季博归为 2 类。季博日志中凡是标题带有「药靶」的文章，希望大家都看看。如果在自己做的筛选过程的，「山」字形基因中有这些基因在。那么就做这些基因去。因为季博分享的文章都是 nature。且基本上是今年的。把这些基因作为自己研究药物的药靶，是非常新的。
3 类：未知的疾病相关基因。
其实，在季博帮人设计课题的时候，如果是着急拿国自然发 SCI，那么就做做 1 类 2 类的药靶。但其实 3 类药靶是最好的。因为创新性是最高的。药靶是新发现的，药物跟药靶的关系也是新发现的。
OK。不管是 1 类 2 类还是 3 类药靶，都需要在研究中进行药靶鉴定。药靶鉴定，其实就是我们的疾病功能基因研究的三大块，再加上「药靶与药物的相关性」。
疾病功能基因研究的三大块，临床相关性，功能，机制。这部分大家想了解的话，看下「课题设计思路」。
药靶与药物的相关性。其实与我们做疾病功能基因机制时，阐明 A 基因与 B 机制间的关系，其实是一样的思路。把 A 基因换成我们的药物。
1、分子相关性
加药后，药靶的改变。
2、功能相关性
a、加药后，药靶下降，细胞有功能表型。那么单独把药靶干扰，看功能表型是否与加药一致。其实，这里的药靶如果是 1 类和 2 类，这个实验别人是已经做过的。我们需要重复下。
b、加药后，药靶下降，细胞有功能表型。那么在加药的前提下，把药靶做过表达，看细胞表型是否回复。这个步骤，其实是很多 nature 上会做的。以证明，药物的功能确实是通过该靶点。这就是 rescue 实验。
3、直接互作
这里跟大家说声抱歉。我们说到现在的药靶，是药物的起效药靶。是否为直接的结合靶点，不一定。药物跟药靶间要做到直接互作的话，药物需要是单体。从单体找可结合的蛋白。且该蛋白为疾病功能基因。如果能够做出来，直接投 nature medicine 吧。
大道至简。在疾病功能基因研究中，总结一句话就是「A 基因通过调控 B 信号通路影响 C 疾病的 D 功能」。创新性放 A 基因上，也就是 A 基因与疾病的关系是首次报道。
对于中药研究。总结一句话就是「药物 E 通过调控 A 基因影响 B 信号通路抑制 C 疾病的发生发展」。创新性放什么地方呢。
1、药物 E 与疾病的关系是已知的。
这种情况适合科研刚起步的筒子们。因为药物与疾病关系是已知的，也就是评估有效性中的动物模型或细胞模型是已知的。那么我们只需要寻找药靶就可以了。
a、A 基因与疾病的关系是已知的。
这种情况下，药物 E 与疾病是已知的。A 基因与疾病关系是已知的。创新性在于药物 E 与 A 基因的关系是首次报道。可以发 SCI，但创新性小，分值不高。除非，药物是单体，该单体与 A 基因直接结合。
b、A 基因与疾病的关系是未知的。
这个是季博建议的方向。因为单 A 基因与疾病的关系，证明好了，就是很好的课题。如果按照「课题设计思路「中的去做，做好了 10 分以上也没问题。这个就属于疾病功能基因研究。在此基础上把药物的工作加进来。创新性是有保障的。其实，不少中药中标的国自然，就是做的这个地方。
2、药物 E 与疾病的关系是未知的。
这种情况，需要先化大精力在疾病模型和有效性评估上。
因为药物 E 与疾病关系是新的。那么 A 基因如果是老的话，故事容易被人理解。如果也是新的，创新性好，不过需要好好设计课题来证明清楚。
这里，季博给大家说个事情。有个老师，按照中标标书的课题，设计完，能够发表 SCI 文章的前提下。季博提出再找找新的药物。
中药有个说法为「扶正祛邪」。扶正为养。驱邪为毒。这位老师是做肿瘤的。模型啥的都容易搞定。药物上，季博建议到中药中找驱邪的药物。这类药物，对于在肿瘤上来做研究的话，细胞和动物模型上容易操作。这两天看到微信上，张亭栋老先生拿到「求是」奖。砒霜，就是中药中属驱邪，毒的类型。还有就是雷公藤。大家找找吧。
做中药的筒子们，如果想找人讨论课题，可以找季博。因为我们想让您的科研更专业，更简单。同时，季博也希望，大家把中医中药传承好。
PS：希望和季博在学习、实验上有更多交流的朋友们，可以关注吉凯基因微信并回复「季博」两个字。
