Science：心脏的全面定量代谢图谱，发现心力衰竭的心脏燃料使用异常
丁香学术
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心力衰竭是导致死亡的主要原因。如果说心脏是永不止息的「发动机」，那么心力衰竭就是「发动机燃料不足」，导致发动机缺乏动力。说的专业化一些，就是心力衰竭的心脏无法利用循环养分来满足其代谢需求。
因此，了解心脏在健康和疾病状态下是如何使用「燃料」的，对于了解疾病中异常的心脏代谢是十分重要的。
2020 年 10 月 16 日，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在 Science 杂志上发文，报道了人类心脏燃料使用情况的全面和定量信息，通过对 110 位患者的动脉，冠状窦和股静脉的血液进行了代谢组学研究，量化了人类心脏和腿部对 277 种代谢物（包括所有主要营养素）的摄取和释放，绘制了一幅心脏代谢图谱 [1]。
图片来源：Science
同一机体，不同的燃料使用模式
在了解这项研究的发现之前，我们简单回顾一下哪些物质可以作为人体的「燃料」。
人体重要的三大营养物质：糖类、脂肪、蛋白质，它们是维持正常生命功能的保证，在体内都可以进行氧化分解，作为能源物质使用。但它们供能有着先后顺序，通常上它们按照糖类、脂质、蛋白质的顺序供能。但是这个顺序只是通常上的，由于我们的机体各部分结构和功能的差异，自然对供能物质的选择各有偏爱，比如作为研究中的心脏，其「燃料」使用模式就是极其特别的。当然，这三大物质必须分解为机体能够利用的形式，叫做直接供能物质，才能被细胞利用，详见下表：
表 1 人体主要直接供能物质
来源（作者制表）
下面我们来看看这项研究是怎么做的。
首先，研究者招募了 87 例房颤患者，无心力衰竭史，左室射血分数大于 50％（这个指标说明他们的心功能良好，没有发生心力衰竭，正常人正常情况下左室射血分数≥50%），他们经过导管消融治疗，所有患者术前禁食过夜，并全身麻醉。
研究者采集了他们手腕处的桡动脉，心脏处的冠状窦，大腿处的股静脉的血液，即代表了人从心脏到腿部的动静脉。测定代谢物使用的方法是液相色谱 - 质谱，总共检测了 600 种已知代谢物，其中 277 种在血浆中被可靠地检测。通过比较动脉（即桡动脉）和静脉（即冠状窦，股静脉）血液中的代谢产物的丰度。在腿部和心脏中，发现有 117 种代谢物的摄取或释放有显著变化。并根据每种代谢物的浓度和分子式，计算出每种代谢物的绝对碳吸收或排出，用其在心脏或腿部每升血液中的含量表示。
图 1 同时从桡动脉（A），冠状窦（CS）和股静脉（FV）采集血液，并测定代谢物的吸收或释放（图源，参考文献 [1]）
通过以上方法，研究者发现腿部血液获得的约 90％碳来源于葡萄糖和酮体，而其释放的大部分碳为游离脂肪酸，乳酸和氨基酸，其中释放的游离脂肪酸中约有一半是亚油酸酯（C18：2），这是一种丰富的必需游离脂肪酸，代表来自脂肪库的主动脂解。许多释放的氨基酸也是必需的，提示肌肉蛋白水解。碳的总释放量比摄取量高 15％，表明禁食期间腿部丢失的质量。
与腿部相反，心脏从游离脂肪酸中获得了最多的碳（约占心肌碳吸收 70%），其次是酮（约占 15％），乙酸盐（约占 12％）。心脏分泌了大多数氨基酸，表明蛋白水解活跃。其中谷氨酰胺和丙氨酸是分泌最多的氨基酸。谷氨酰胺的释放与谷氨酸的吸收几乎等摩尔，这提示谷氨酸主动交换谷氨酰胺以去除氮。乳酸摄取可能通过丙酮酸氨基转移以丙氨酸形式释放氮。
矛盾的是，尽管三羧酸循环高度依赖于三磷酸腺苷 ATP 的产生，但心脏和腿部的三羧酸循环却处于中间状态。研究者提出组织可以输出柠檬酸（一种游离脂肪氧化和糖酵解的变构抑制剂），以防止过度抑制这些途径。三羧酸中间分泌物也可能是清除氨基酸分解产生的过量三羧酸循环四碳单元的一种手段。
图 2：以最大或最小绝对碳摄取或释放的顺序显示的腿和心脏的净动 - 静脉碳平衡（图源，参考文献 [1]）
心脏氮的释放揭示了蛋白水解过程中的净氨基酸释放
通过比较，心脏蛋白水解的发生率约为小腿的 10 倍。具体而言，即 12 小时内相当于约 1.5 g 蛋白质，或心脏蛋白质的 2％以上。因此，人的心脏蛋白在空腹进食周期中被主动消耗和产生。
根据以往研究，抑制支链氨基酸分解代谢与心力衰竭的不良重塑有关 [2]。研究人员计算出支链氨基酸所用的碳，约占总碳燃烧的 5％，这一比例与在小鼠中测得的相似 [3]。因此，降低衰竭心脏中支链氨基酸的分解，对总的可燃烧碳产生很小的影响，这表明支链氨基酸可通过其他机制影响了心力衰竭。
组氨酸是心脏分泌最多的必需氨基酸。肌红蛋白是胞浆心脏蛋白主要组成部分，对于维持基础心脏功能是必不可少的，它包含的组氨酸含量，远远超过大多数蛋白质中组氨酸的含量。因此，除了携带氧气之外，肌红蛋白还可以充当碳的储存库。其他心脏蛋白对心脏的外源性来源也可能有贡献，如通过白蛋白或其他血浆蛋白的巨胞饮作用。
图 3 计算得出的心脏游离氨基酸来源（图源，参考文献 [1]）
（红色表示从循环中摄取，灰色表示从蛋白水解中释放出来，蓝色表示释放入血的氨基酸。阴影与氨基酸摄取或分泌成正比）
非心衰与心衰患者心肌对燃料的使用不同
接下来，研究者计算出所有代谢物对心脏耗氧量和 ATP 产生的贡献。心脏需要的血浆氧，心脏的耗氧量，以及测得的代谢产物在动静脉梯度中约占所测氧气消耗量比值，对于这些指标，研究者均进行了精细的量化。
对于心脏 ATP 的来源，研究者假设约 35％的脂蛋白衍生的游离脂肪释放入冠状窦，那么计算出超过一半的心脏 ATP 产生自游离脂肪酸，以及近三分之一的 ATP 来自脂蛋白衍生的游离脂肪，剩余少量分别来自酮，氨基酸，乳酸。
接下来，研究者以相同的方式评估了心力衰竭患者。心衰患者心脏燃料消耗呈现明显的差异，酮消耗量几乎增加了近三倍（16.4% 比 6.4％），乳酸消耗量增加了一倍（5.0% 比 2.8％），以及氨基酸衍生的净氮释放率，即蛋白水解速率增加了一倍（212 比 106 mM）。心衰心脏游离脂肪酸的整体使用受到抑制。
心脏选择燃料的影响因素
为了深入了解影响燃料选择的因素，研究者寻找了代谢物浓度与其作为燃料之间的相关性。乙酸盐，3 - 羟基丁酸和谷氨酸的摄入量（而不是葡萄糖，乳酸或游离脂肪酸的摄入量）与心脏和腿部的循环浓度成正比，这表明这三种燃料的消耗是由这三种燃料的可获得性驱动的，而不需要机体的过度调控。
此外，研究者发现心脏对这三种燃料的吸收主要取决于组织灌注。在心衰患者心脏中，这三种燃料的摄取量均增加了约 20％，与之表现一致的是，血液通过心衰心脏血管所需的时间更长，从而增加了摄取量。因此，心力衰竭中酮和谷氨酸的消耗增加反映的是较高的血浆浓度和较低的心脏灌注率，这完全与正常心脏利用这些燃料的能力相反。
综上所述，这项研究绘制了一幅全面的人心脏「燃料」使用图谱，表明心脏「燃料」的主要来源是脂肪酸，很少摄取葡萄糖，这可能是对禁食或全身麻醉的反应，也是出于临床需要，而造成的研究局限性。
心脏对酮的摄入量很大，并在心力衰竭心脏中进一步加剧对酮的摄入。有研究报道食用酮对心力衰竭有保护作用 [4]，这项研究表明将酮输送到心脏，应该很不难实现。尽管心脏可获得循环氨基酸，但仍存在证据，表明心脏蛋白水解，并在心力衰竭中尤为突出。
这种在心力衰竭中增加的蛋白水解作用是机体主动自我调节，替代或补偿代谢和功能的反应，还是心力衰竭带来的恶性后果，将需要进一步的研究。
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参考文献：
