盘点 2020 年中国学者的十大免疫学研究成果，有的已经被写进高考题？！
丁香学术
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尽管新冠疫情给大家的研究工作带来了诸多不便，但回顾 2020 年，国内免疫学界还是给大家带来了不少令人印象深刻的工作 —— 肿瘤免疫的继续推进、神经免疫的开创发现、免疫在新冠研究中的大放异彩……
今天丁香学术和大家一起来细数这些精彩研究～Let's go!
1. CAR-T 治疗为何会诱导炎症因子风暴的发生？
2020 年 1 月 17 日，中国医学科学院北京协和医学院黄波教授团队在 Science Immunology 上发表了题为 Gasdermin E-mediated target cell pyroptosis by CAR T cells triggers cytokine release syndrome 的研究成果 (1) ，引起行业内外广泛的关注！
图片来源：Science Immunology
这项研究发现 CAR-T 细胞通过释放颗粒酶 B 快速激活靶细胞中的 caspase 3。活化的 caspase 3 可切割活化 GSDME（GSDME 是在 B 白血病和其他靶细胞中高表达的一种打孔蛋白，是细胞焦亡的执行蛋白之一），进而导致大面积的细胞焦亡的发生。
细胞焦亡释放的因子会激活巨噬细胞中的 caspase 1，进而切割活化 GSDMD，从而导致细胞因子的释放和随后的 CRS 的发生。
2. 发烧是如何影响机体免疫反应的？
发烧是一种在感染和损伤时产生的生理反应。通常认为适当程度的发烧有助于提高生物体抵抗病原体的能力，提高存活率。然而发烧也是许多自身免疫性疾病的共同临床症状，临床上有大约 20% 原因不明的发烧患者后期被诊断出罹患自身免疫疾病，提示发烧在自身免疫性疾病中可能具有致病作用。
图片来源：Immunity
2020 年 2 月 11 日，清华大学医学院董晨院士团队在 Immunity 上发表题为 Febrile temperature critically controls the differentiation and pathogenicity of T helper 17 cells 的研究论文 (2)。
该研究首次揭示发烧和 T 细胞免疫应答以及自身免疫疾病的相关性，发现发烧能特异性地增强 Th17 细胞分化及 IL-17 的表达，提升其致炎能力，加重 Th17 细胞相关的小鼠模型自身免疫疾病症状。这一调节机制可能成为治疗人类自身免疫性疾病的潜在靶标。
图片来源：Immunity
3. 肿瘤中 B 细胞的双面由何决定？
肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），尤其是 T 细胞，在癌症治疗时对于控制肿瘤进展至关重要。然而，肿瘤浸润的 B 细胞在抗肿瘤免疫中的作用，特别是在控制肿瘤进展中的作用仍有很大的争议。
2020 年 3 月 5 日，中山大学苏士成团队在 Cell 上发表了题为 Complement Signals Determine Opposite Effects of B Cells in Chemotherapy-Induced Immunity 的研究论文 (3)。
图片来源：Cell
这项研究证明了化疗诱导的补体信号促进了 ICOSL+ B 细胞的生成，进而增强了肿瘤特异性 T 细胞的反应。然而，CD55 高表达的肿瘤会抑制这一作用的产生，因此 CD55 可能成为在癌症治疗中增强 B 细胞介导的抗肿瘤免疫反应的治疗靶标。
图片来源：Cell
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视频来源：Cell
4. 改写教科书，细胞毒性淋巴细胞诱导靶细胞发生不依赖 Caspase 的焦亡！
2020 年 4 月 17 日，北京生命科学研究所邵峰院士课题组在 Science 发表了题为 Granzyme A from cytotoxic lymphocytes cleaves GSDMB to trigger pyroptosis in target cells 的研究成果，再次刷新了我们对焦亡的认识 (4)。
图片来源：Science
这项发现改写了焦亡只能经 Caspase 活化的定论，首次揭示了细胞毒性淋巴细胞所分泌的颗粒酶 A（Granzyme A）通过切割 Gasdermin B (GSDMB) 以诱发细胞焦亡的重要机制。这一发现对经典免疫学教科书中「细胞毒性淋巴细胞诱导靶细胞发生凋亡」的认知进行了重要的补充。
图片来源：Science
此外，这项研究还证实了 Granzyme A-GSDMB 通路在机体的抗肿瘤免疫过程中的重要作用，为肿瘤免疫提供了新思路。
5. 脑 - 脾神经环路的发现，开辟神经免疫学研究新方向！
2020 年 4 月 29 日，清华大学医学院免疫学研究所祁海课题组、上海科技大学胡霁课题组、清华大学麦戈文脑科学研究所钟毅课题组在 Nature 合作发表题为 Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation（受行为影响的脑活动调控体液免疫应答）的研究成果 (5)。
图片来源：Nature
该研究通过小鼠模型发现了一条从大脑杏仁核和室旁核 CRH 神经元到脾内的神经通路；这条通路促进疫苗接种引起的抗体免疫应答，并可通过响应躯体行为刺激对免疫应答进行不同调控。
据悉，这是迄今发现的第一条解剖学明确、由神经信号传递而非内分泌激素介导的、中枢神经对适应性免疫应答进行调控的通路，它的发现为神经免疫学研究拓展出了一个新方向。
图片来源：Nature
本文的通讯作者祁海教授猜测，未来通过神经免疫学的进一步研究，应该可能在特定神经元、神经环路水平定量描述、评价不同锻炼方式、不同躯体运动形式、乃至不同「冥想」、 「禅修」过程对免疫系统的影响，从而给我们为加强「免疫力」而正确选择锻炼或其它修行方式提供更明确的科学依据。这是他题图「勤動」所表达的愿景。
题图：「勤動」与增强免疫的中枢神经核团与环路
图片来源：清华大学医学院
有趣的是，这项研究还被写入了 2020 年山东卷的高考题，大家看看自己还会做吗？（参考答案请见评论区～）
图片来源：2020 年山东高考生物试卷
6. 中性粒细胞「核武器」 NET 如何介导肿瘤肝转移的发生？
中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）是中性粒细胞活化时释放的胞外网状结构，它由包裹着对微生物有毒的酶的 DNA 网络组成。越来越多的证据表明，NETs 介导癌细胞的侵袭特性的增强，但是它们如何促进转移仍然是未知的。
2020 年 6 月 11 日，中山大学中山医学院宋尔卫院士、苏士成教授团队在 Nature 上在线发表了题为 DNA of neutrophil extracellular traps promotes cancer metastasis via CCDC25 的研究成果 (6)。该研究发现 肿瘤细胞膜上的蛋白 CCDC25 可作为 NET-DNA 受体感知胞外 DNA，进而介导肿瘤转移的发生；监测血液样本中的 NET-DNA 可能作为评估肿瘤患者预后的一种方法。
图片来源：Nature
先前的研究认为 NET 依赖肝转移是通过 NET 物理捕获「路人」癌细胞的间接机制引起的，在这篇研究中作者首次发现 NET-DNA 可发挥类似趋化因子的作用来趋化癌细胞的定向移动。
肿瘤细胞膜上的蛋白 CCDC25 可作为 NET-DNA 受体感知胞外 DNA，进而介导肿瘤转移的发生。
图片来源：Nature
在临床上，乳腺癌和结肠癌患者的肝转移灶中存在大量 NETosis，血液中 NETs 水平的升高可以作为预测早期乳腺癌患者肝转移风险的生物标志物。在体内小鼠模型中，靶向 CCDC25 减少了 NET 介导的远处转移的形成，表明 CCDC25 可能作为治疗肿瘤转移的潜在靶点。
7. 「续航更久，排放更低」，CAR-T 细胞治疗的继续革新！
2020 年 7 月 30 日，中科院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦团队，北京大学医学部黄超兰团队以及加州大学圣地亚哥分校的惠恩夫团队在 Cell 上合作发表了题为 Multiple Signaling Roles of CD3ε and Its Application in CAR-T Cell Therapy 的研究论文 (7)。该研究从 T 细胞信号转导的基础研究出发，提出了 CAR-T 细胞治疗的新方法。
图片来源：Cell
这项研究发现在传统的嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor， CAR）中引入 CD3ε 可以提高 CAR-T 细胞的存活，从而提高抗肿瘤效果并能减轻过多细胞因子分泌造成的副作用。
图片来源：Cell
8. 「锰免疗法」在肿瘤临床治疗中表现出巨大应用前景
2020 年 8 月 24 日，北京大学生命科学学院蒋争凡团队与解放军总医院第一医学中心生物治疗科韩为东团队在 Cell Research 上合作发表了题为 Manganese is critical for antitumor immune responses via cGAS-STING and improves the efficacy of clinical immunotherapy 的研究成果 (8)。
图片来源：Cell Research
在本研究中，蒋争凡实验室发现 Mn2 + 可有效激活人或小鼠细胞的 cGAS-STING 通路，显著促进抗原递呈细胞对于肿瘤抗原的递呈能力，从而增强细胞毒性 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。
韩为东团队已完成的「锰免疗法」I 期临床结果显示，针对多种复发难治或进展期上皮源肿瘤，Mn2 + 联合 PD-1 抑制剂方案表现出了令人欣喜的显著疗效（客观缓解率达 45.5%，疾病控制率达 90.9%）。
图片来源：Cell Research 封面由于锰的储备量巨大，二价锰溶液的制备简单、成本低廉，它的运输、储存非常方便，这些优点使得「锰免疗法」容易得到应用并可显著降低肿瘤治疗成本，造福于患者和国家。
9. 单细胞测序继续在肿瘤免疫研究中大放异彩
2020 年 4 月 16 日，北京大学张泽民课题组联合北京大学人民医院申占龙课题组以及多位美国科学家，在 Cell 上发表了题为 Single-Cell Analyses Inform Mechanisms of Myeloid-Targeted Therapies in Colon Cancer 的研究论文 (9)。该研究在单细胞水平对结直肠癌患者及小鼠模型的肿瘤微环境进行了系统性的刻画和比较， 揭示了两种靶向髓系细胞的免疫治疗策略潜在的作用机理。
图片来源：Cell
2020 年 12 月 23 日，复旦大学樊嘉、杨欣荣团队联合华大基因刘石平及吴靓，在 Cell 上发表了题为 Single-cell landscape of the ecosystem in early-relapse hepatocellular carcinoma 的研究论文 (10)。运用单细胞全长转录组测序技术，对肝癌原发肿瘤和早期复发肿瘤的免疫微生态系统做出了系统性的刻画， 在单细胞水平上揭示了早期复发肝癌特征性免疫图谱和免疫逃逸机制。
图片来源：Cell
10. 最后的最后，怎么能忘了免疫学在新冠研究中的重要地位！
2020 年 5 月 18 日，北京大学谢晓亮团队联合多家单位在 Cell 发表题为 Potent Neutralizing Antibodies against SARS-CoV-2 Identified by High-Throughput Single-Cell Sequencing of Convalescent Patients’ B Cells 的研究论文 (11)。
图片来源：Cell
这项研究利用高通量单细胞 RNA 和 VDJ 测序技术，从恢复期患者的抗原富集 B 细胞中快速鉴定出新冠病毒中和单克隆抗体。在小鼠模型中，该抗体表现出较强的治疗和预防效果。中和抗体被筛出来了，特效药还会远吗？
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三分钟看懂新冠病毒中和抗体筛选
视频来源：BIOPIC & 混知
2020 年 5 月 22 日，军事科学院的陈薇院士团队在 Lancet 发表了 Ad5 腺病毒载体新冠疫苗临床试验结果： Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial(12)。
这是首个公开发表的经同行评议的新冠病毒疫苗临床试验结果，其数据显示该疫苗安全且耐受性良好，能够在人体内诱导针对新冠病毒的免疫应答，是新冠疫苗研发中的里程碑式进展。
图片来源：Lancet
限于篇幅，还有很多令人印象深刻的研究没能在这篇文章中一起整理出来，大家还有什么印象深刻的研究，欢迎在评论区留言哦 ~
新的一年，期待有更多的精彩研究！
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1.Y. Liu et al., Gasdermin E-mediated target cell pyroptosis by CAR T cells triggers cytokine release syndrome. Sci Immunol 5, (2020).
2.X. Wang et al., Febrile Temperature Critically Controls the Differentiation and Pathogenicity of T Helper 17 Cells. Immunity 52, 328-341 e325 (2020).
3.Y. Lu et al., Complement Signals Determine Opposite Effects of B Cells in Chemotherapy-Induced Immunity. Cell 180, 1081-1097 e1024 (2020).
4.Z. Zhou et al., Granzyme A from cytotoxic lymphocytes cleaves GSDMB to trigger pyroptosis in target cells. Science 368, (2020).
5.X. Zhang et al., Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation. Nature 581, 204-208 (2020).
6.L. Yang et al., DNA of neutrophil extracellular traps promotes cancer metastasis via CCDC25. Nature 583, 133-138 (2020).
7.W. Wu et al., Multiple Signaling Roles of CD3epsilon and Its Application in CAR-T Cell Therapy. Cell 182, 855-871 e823 (2020).
8.M. Lv et al., Manganese is critical for antitumor immune responses via cGAS-STING and improves the efficacy of clinical immunotherapy. Cell Res 30, 966-979 (2020).
9.L. Zhang et al., Single-Cell Analyses Inform Mechanisms of Myeloid-Targeted Therapies in Colon Cancer. Cell 181, 442-459 e429 (2020).
10.Y. Sun et al., Single-cell landscape of the ecosystem in early-relapse hepatocellular carcinoma. Cell, (2020).
11.Y. Cao et al., Potent Neutralizing Antibodies against SARS-CoV-2 Identified by High-Throughput Single-Cell Sequencing of Convalescent Patients' B Cells. Cell 182, 73-84 e16 (2020).
12.F. C. Zhu et al., Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial. Lancet 395, 1845-1854 (2020).
