三句话读懂一篇 CNS！首次提取超 100 万年的 DNA；轻轻一喷，瞬时改变作物性状...
丁香学术
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春节假期结束，开工号角持续吹响。
本周学术君继续为 大家带来 CNS 最新科研进展，助你尽快进入工作状态，成为合格的科研打工人！
1. Cell 报道新型免疫检查点 CD161，恶性脑肿瘤不再无药可医！
弥漫性神经胶质瘤是最常见的人类原发性脑瘤，在目前的医疗条件下无法彻底治愈。T 细胞是癌症免疫疗法的关键靶标，然而，学界对其基因表达程序并不了解。
2021 年 2 月 15 日，哈佛医学院 Kai W. Wucherpfennig 教授团队在 Cell 杂志上发表研究论文 Inhibitory CD161 receptor identified in glioma-infiltrating T cells by single-cell analysis。该研究利用单细胞 RNA 测序，对 31 例异柠檬酸脱氢酶野生型胶质母细胞瘤和突变型神经胶质瘤患者的肿瘤浸润性 T 细胞的基因表达克隆情况进行探索。接着， 分析了克隆扩增的肿瘤浸润 T 细胞，确定 NK 基因 KLRB1（编码 CD161） 为候选的抑制受体。
该工作的亮点在于鉴定出抗肿瘤免疫的潜在效应子 CD161，绘制了神经胶质瘤中 T 细胞的地图集，人类离战胜恶性脑瘤又近了一步。
图片来源：Cell
2. Nature: 癌细胞生产乳酸供给 T 细胞，使其具有更强免疫抑制力
与正常细胞相比，癌细胞生长更依赖糖酵解，在此过程中产生大量乳酸。
2021 年 2 月 15 日，美国匹兹堡大学 Greg M. Delgoffe 教授团队在 Nature 杂志上发表研究论文 Metabolic support of tumour-infiltrating regulatory T cells by lactic acid。该研究发现调节 T 细胞（Treg）的功能受机体代谢影响很大，其通过摄取乳酸比较高糖环境对自身功能的损害。当癌细胞营造高浓度乳酸环境时，效应 T 细胞的生理功能被抑制，而 Treg 并不受影响，进而 削弱抗肿瘤免疫效应。由此看来 Treg 摄取乳酸，相当于在有害环境下对自身进行保护。
上述机制或可为免疫治疗的应用提供新思路，确是人类健康的重大福音。
图片来源：Nature
3. Nature: 刷新记录，成功获得 165 万年前猛犸象 DNA
猛犸象是曾在地球上出现的最大的哺乳动物，大约 5000 年前，因气候变化灭绝。
2021 年 2 月 17 日，瑞典斯德哥尔摩大学 Love Dalén 教授团队在 Nature 杂志发表研究论文 Million-year-old DNA sheds light on the genomic history of mammoths。该研究从先前在西伯利亚永久冻土层中发现的 160 万年、130 万年、60 万年的三个猛犸象象牙中成功提取了 DNA，提取的基因组序列长度介于 4900 万碱基对至 37 亿碱基对之间。
此项工作是科学家们首次提取超过 100 万年的古 DNA 信息，彻底刷新了该领域的记录，在永久冻土层中寻找古人类的 DNA 令人期待！
图片来源：Nature
4. Science: 开发出定向进化肉毒素蛋白酶
能够特异性切割蛋白从而直接调控蛋白功能，在分子生物学、细胞生物学和临床一线有着极大的想象和发挥空间。
2021 年 2 月 19 日，哈佛大学刘如谦教授等团队在 Science 上发表研究论文 Phage-assisted evolution of botulinum neurotoxin proteases with reprogrammed specificity。该研究搭建了一种新型蛋白定向进化平台，并借助该平台定向进化一种天然的蛋白酶（源自细菌肉毒素的轻链），进一步地改变其特异性，使之切割磷酸酯酶与张力蛋白同源物（PTEN）等其它细胞内源性蛋白。
该工作首次建立了一套蛋白酶定向进化方法，具有重大科学应用价值，后续开发出更灵活通用的工具令人期待！
图片来源：Science
5. NEJM: 随访数据公布，非霍奇金淋巴瘤治疗取得好成绩
弥散性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）约占全球非霍奇金淋巴瘤（NHL）病例的 30％，是最常见的非霍奇金淋巴瘤形式。在美国，每年估计有 27,000 名新确诊的弥散性大 B 细胞淋巴瘤患者，其中约有 6,500 名患者在二线或以上治疗后复发或难治。
2021 年 2 月 20 日，宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心 Elise A. Chong 等研究人员在 NEJM 上发表研究论文 Five year outcomes for refractory B-Cell Lymphomas with CAR T-cell Therapy，该工作报告了 嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法治疗非霍奇金淋巴瘤的 5 年疗效随访数据。
数据表明，在第 5 年时，在 24 例标准治疗后复发的弥散性大 B 细胞淋巴瘤患者中，46％的患者完全缓解，31％的患者无进展生存。与此同时，在 14 例复发或难治的滤泡性淋巴瘤患者中，71％的患者完全缓解，43％的患者无进展生存。
该工作发现多数缓解期本为一年的患者，在注入 CAR-T 细胞后仍可保持 5 年缓解。该疗法或可为化疗无效的患者提供了新选择！
图片来源：NEJM
6. Nature Plants: 轻轻喷洒农杆菌，瞬时改变作物性状
作物育种是一个耗时、耗力、耗财的过程，如何降低育种成本、提高作物质量是农业领域备受瞩目的研究焦点。
2021 年 2 月 15 日，德国生物技术公司 Nomad Bioscience GmbH 联合多家科研机构合作在 Nature Plants 发表论文 Transient reprogramming of crop plants for agronomic performance，该研究以农杆菌 PVX（Potato virus X）作为载体，向植物体内「高效」转运携带目的基因，从而灵活、快速且可瞬时改变特定农艺性状。
值得一提的是，该重组载体对环境没有潜在威胁，只要轻轻一喷，植物开花时间、春化、株型以及抗旱性在内的等多种关键性状即可受到控制！
图片来源：Nature Plants
7. Nature Communications：揭示泛素化调节抗病毒免疫反应
泛素化是最普遍的蛋白质翻译后修饰之一，在多种细胞和生物学过程中起着重要作用。
2021 年 2 月 19 日，海军军医大学安华章及袁红斌共同通讯在 Nature Communications 发表论文 E3 ligase Nedd4l promotes antiviral innate immunity by catalyzing K29-linked cysteine ubiquitination of TRAF3，该研究显示 E3 连接酶 Nedd4l 通过催化 TRAF3 的 K29 连接的半胱氨酸泛素化来正调节抗病毒免疫。
作为 Nedd4 家族成员之一，Nedd4l 能调节上皮和电压门控钠通道等许多膜蛋白，是抗病毒先天免疫的关键条件。
图片来源：Nature Communications
8. Cell: 点突变的高通量筛选获得新突破
单碱基编辑工具 CBE（Cytosine Base Editor）和 ABE（Adenine Base Editor）高效精准地为基因点突变功能的高通量筛选奠定了基础。
2021 年 2 月 18 日，哥伦比亚大学欧文医学中心 Alberto Ciccia 课题组在 Cell 杂志发表论文 Functional interrogation of DNA damage response variants with base editing screens，该研究以 CBE 作为研究基础，借助新的筛选平台针对 86 种 DDR 基因开展筛选实验以研究不同药物处理下影响细胞存活的关键点突变，对 DDR 基因的点突变功能进行了系统分析，为后续 DDR 基因的功能研究及其与人类疾病的关系奠定了基础。
新技术如雨后春笋般出现，人类基因组致病遗传变异的神秘面纱终将被揭开！
图片来源：Cell
9. Nature: 环挤压或是 DNA 修复中心形成的潜在机制
基因组稳定性维持是一切生命活动的基础，DNA 双链断裂（DSB）的修复是维持基因组稳定性的重要过程。
2021 年 2 月 17 日，法国 CBI 研究所的 Gaëlle Legube 团队在 Nature 杂志上发表论文 Loop extrusion as a mechanism for formation of DNA damage repair foci，该研究以人类 DIvA 细胞系作为研究对象，采用 4C-seq 和一系列相关因子的 ChIP-seq 测序，验证了染色质高维结构调控 DSB 修复的猜想，并提出环挤压（loop extrusion）过程可能是 DNA 修复中心形成的机制。
图片来源：Nature
10. Nature Plants: 光遗传学工具助力植物生物学研究
利用光脉冲控制细胞的电生理活动的光遗传学曾被 Science 评为「十年内的重大突破技术」。
2021 年 2 月 16 日，德国维尔茨堡大学，Kai R. Konrad 联合 Georg Nagel 团队在 Nature Plants 杂志发表论文 Optogenetic control of plant growth by a microbial rhodopsin，研究人员在植物生理学研究中利用到光遗传学技术，有效提升了阴离子通道视紫红质蛋白 GtACR1 的膜定位表达，针对性地操纵花粉管的生长方向和叶片的发育。
光遗传学在动物细胞研究领域被应用的已是轻车熟路，如今在解析植物生理学功能领域的发展未来可期！
图片来源：Nature plants
题图来源：Nature
