你还在用小白鼠做研究？Nature Methods 奇葩模式生物大盘点
丁香学术
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提起生物学研究，首先印入我们脑海的是一群身穿白大褂的「恶魔」，在聚光灯下「摧残」可怜的小白鼠。或者是在一块块培养皿上悉心照料一个个小小的菌落。
生物学家从小白鼠、大肠杆菌、酵母等生物中归纳出来的科学规律，同样适用于多种不同物种。这种具有一定「普适性」的生物，被我们称之为「模式动物」。
大鼠、小鼠、猴子等生物，由于他们在基因或者进化层面与人类的相似性，获得了生物学家们的追捧。果蝇、大肠杆菌与酵母等生物，则因为他们的「低等」，被用于揭示适用于绝大多数生物的基础规律。这些「模式生物」几乎占据了所有生物医学实验室。但还有这么一小群人，正在使用一些罕见的「模式生物」进行着自己的研究。
图片来源：Nature Methods2021 年 2 月 24 日，Nature Methods 编辑 Vivien Marx 在 Nature Methods 上刊登了题为 Model organisms on roads less traveled 的报告 [1]， 盘点了那些鲜为人知的模式生物们，鼓励科学家寻找合适的研究对象。
涡虫 - 再生之王
拥有超强再生能力的金刚狼
图片来源：IMDB
作为漫威粉们最喜爱的角色之一，金刚狼的再生能力是众多粉丝津津乐道的话题。可这种被打成渣滓都还能复活的生物在自然界中真的存在吗？答案是肯定的。
萌萌的地中海圆头涡虫
图片来源：Nature
「地中海圆头涡虫」(Schmidtea Mediterranea), 就是金刚狼一般的存在。和可以部分再生的蜥蜴与蚯蚓不同，涡虫在受到伤害后，几乎可以再生包括大脑、消化系统在内的任何部分。「涡虫」也因此成为了再生生物领域备受追捧的「模式生物」。
来自美国斯托瓦斯医学研究所 Alejandro Sánchez Alvarado 教授，正是涡虫研究中的先行者。
图片来源：Cell
2018 年，Alejandro Sánchez Alvarado 团队利用单细胞测序技术，在涡虫体内找到了负责其再生能力的全能干细胞。通过分离这些细胞，将它们移植到接受致死剂量辐射的涡虫体内，能够使得濒死的涡虫重获新生。这项研究以 Prospectively Isolated Tetraspanin+ Neoblasts Are Adult Pluripotent Stem Cells Underlying Planaria Regeneration 为题刊登在了 Cell 之上 [2]，揭开了涡虫的再生之谜。
Alejandro Sánchez Alvarado 认为，通过研究涡虫的再生能力，以及 CRISPR 技术的应用，我们很有可能在不久的将来，使人体组织与器官的再生成为可能。
海蛇尾 - 神经再生专家
海蛇尾
图片来源：EchinoBase
从寒武纪开始就存活在地球上的棘皮动物门中也英雄辈出。
海蛇尾（Amphiura filiformis）同涡虫一样，近年来也越来越受到再生生物学界的关注。同「涡虫」的全能不同，海蛇尾优秀的再生能力主要体现在神经再生之上。
海蛇尾在遇到天敌时往往会选择弃脚保命。海洋生物学家在海蛇尾的天敌腹中发现了大量海蛇尾的脚，鲜有全身。一项对特定海域海蛇尾的研究也证明，所有脚都健全的，未受过伤害的海蛇尾占群体比例不超过 10%，这些数据证明海蛇尾抛弃脚的情况非常常见。更受神经生物学家喜爱的是，海蛇尾在断脚后再生恢复时间极短，且能以无可比拟的速度在几天内完成神经的再生。
除了极强的神经再生能力外，作为低等生物的棘皮动物处在生物进化的最前端，它们也被用来研究最基础的基因调节以及基因相互作用，并观察这些作用是如何进化的。
倭狐猴 - 体积最小的灵长类动物
作为人类的近亲，灵长类动物是医学实验中，代替人类参与实验的「最后一道防线」。根据 FDA 规定，所有二类以上的新药都需要经过灵长类动物实验的验证后，才能进行临床研究。但倭狐猴（ Microcebus murinus），这种主要生活在马达加斯加的小猴，并不是因为其临床前试验价值得到学术界的青睐，而是因为它们复杂的大脑。
灵长类动物除了在药物研发中的独有价值，它们复杂的大脑也使它们成为了神经生物学研究中不可或缺的存在。以往常见的灵长类模式动物体型较大，操作困难，而倭狐猴是世界上最小的灵长类动物，体长少于 27 厘米。这种小型猴子的实验操作与大鼠类似，却拥有着高度发达的大脑。
来自瑞士日内瓦大学的 Daniel Huber 教授正是倭狐猴模型的使用者。
图片来源：Nature Methods
2020 年 9 月 29 日，Daniel Huber 带领团队在 Nature Methods 上发表了题为 EthoLoop: automated closed-loop neuroethology in naturalistic environments 的论文 [3]，报道了他们如何通过搭建一套复杂的实时视觉捕捉与行为分析系统，使得在野外研究动物的神经行为学成为了可能，而 搭载这套名为 Etholoop 系统的模式生物正是倭狐猴。
图片来源：Current Biology
Daniel Huber 团队今年 2 月也证明了，尽管倭狐猴的体型极小，大脑也只有两克左右，但其发达程度与大型灵长类相比毫不逊色。它们大脑也会随着年龄的增长也萎靡，并出现与阿兹海默症患者一样的脑部病变。相关研究以 Orientation Preference Maps in Microcebus murinus Reveal Size-Invariant Design Principles in Primate Visual Cortex 为题 [4]，刊登在 Current Biology 之上。该研究表明体型与啮齿类动物相似的倭狐猴，更适合被用来探究大脑的奥秘，作为「模式动物」而言大有可为。
线虫 2.0 - 诺奖得主的选择
2002 年，在斯德哥尔摩诺贝尔奖医学奖的颁奖典礼上，新晋诺奖得主 John E. Sulston 讲起了他和线虫的不解情缘。
2002 年研究线虫获得诺贝尔奖的三位得主
图片来源：诺奖官网截图
二十世纪七十年代，在 Sidney Brenner 的劝说下，John Sulston 回到剑桥，与 Sidney Brenner 一起开始研究线虫 Caenorhabditis elegans。由于线虫极易通过基因编辑的手段对特定的分子进行跟踪研究，二人与 H. Robert Horvitz 一同合作， 利用线虫揭开了器官发育和细胞程序性细胞死亡的秘密，三人也分享了 2002 年的诺贝尔医学奖，
五十年后，作为模式动物的线虫并未因为受到诺奖得主的青睐变成主流，但这个相对小众的模式生物也进入了 2.0 时代。
与线虫 1.0 的 C.elegans 以细菌为生不同，新一代的线虫 P. pacificus 是一种杂食动物。它可以在以细菌为食与以其他线虫为食进行切换。同为线虫的 P. pacificus，作为 C.elegans 的「卫星生物」，其生物学构造与后者并无显著的差别。是什么导致了线虫从只吃细菌到杂食的变化， 引起了许多科学家的关注。
结语
随着生命科学研究的进一步深入，那些曾为人类科学研究做出巨大贡献的传统模式生物们，已经不能满足越来越复杂的实验需求。一些新的模式生物逐渐了走入了生物学家的视野。
除了我们上述提到的这些生物，丝状真菌（Ashbya gossypii）开始被作为酵母的补充生物被研究；毕氏卵角蚁（Ooceraea biroi）因为其独特的社交行为，击败果蝇成为了昆虫行为学研究中的「新宠」。
我们也衷心希望，这些新的模式生物能够不辱使命，帮助人类解决那些传统模式生物无法解决的世纪难题。
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参考文献
题图来源：Cell 封面，冬眠的十三条纹地松鼠，VOLUME 173, ISSUE 4, 2018
