质疑｜NEJM 疑似误用「尿结晶」图片，医学顶刊也犯低级错误？！
丁香学术
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2021 年 3 月 18 日，世界著名的医学四大期刊之一 The New England Journal of Medicine 杂志刊登了一篇文章 Sulfonamide Crystals [1]。
作者是泰国曼谷 Mahidol 大学的 Kanin Thammavaranucupt 博士和 Ittikorn Spanuchart 博士，英文正文如下:
文中所述一位 42 岁患者接受了 trimethoprim-sulfamethoxazole 治疗，trimethoprim-sulfamethoxazole 翻译成中文就是甲氧苄氨嘧啶 / 磺胺甲基异恶唑，也就是我们平常所说的复方新诺明（TMP/SMX），患者的尿液显微镜检查显示为扇形结晶（附图如下），诊断为磺胺结晶引起的急性肾损伤。
学术争鸣
笔者认为这篇文章尿沉渣图片非常值得商榷
笔者根据相关专业经验猜测文中所提供的图片并不是文中所说的 N - 乙酰磺胺甲基异恶唑 (n-acetyl sulfamethoxazole) 结晶的典型外观，而是磺胺嘧啶结晶（sulfadiazine) 图片。
但是根据原文作者提供的临床病史，该患者并未接受过磺胺嘧啶药物！
医学四大神刊之一 NEJM，2020 年的影响因子高达 74.699，难道也会出错吗？简直令人匪夷所思。
科学依据
磺胺甲基异恶唑结晶与磺胺嘧啶结晶都有哪些形态呢？
我们搜集了如下内容分享给大家：
一、磺胺甲基异恶唑结晶
磺胺甲基异恶唑 (sulfamethoxazole) 是广泛使用的复方新诺明的一种组分，经常以 N - 乙酰磺胺甲基异恶唑盐酸盐 (N-acetylsulphamethoxazole hydrochloride) 的形式存在，N - 乙酰磺胺甲基异恶唑是磺胺甲基异恶唑的主要代谢物，可在尿液中形成结晶 [2-4]。各种 N - 乙酰磺胺甲基异恶唑结晶形状有很多种（如图 1），包括不对称菱形（A）、蘑菇状（B）、花状（C）、薄矩形（D）、截短菱形（E），厚平行六面体（F）和球体形（G）[5]。
还有三角形的磺胺甲基异恶唑结晶 [6]，如图 2。
左图：三角形磺胺甲基异恶唑晶体；
中间图：菱形磺胺甲基异恶唑晶体；
右图：偏振光下的三角形磺胺甲基异恶唑。
还有针形的磺胺甲基异恶唑结晶 [7] ，如图 3
还有非典型的磺胺甲基异恶唑结晶，如图 4：
N - 乙酰磺胺甲基异恶唑盐酸盐结晶类似于胱氨酸结晶或草酸钙结晶 [8]。如下图 5，易与胱氨酸结晶相混淆，通过相差和偏振光（插图）可以看到 N - 乙酰磺胺甲基异恶唑盐酸盐六边形结晶，右图可见薄板状的 SMX 结晶，在偏振光显微镜下，N - 乙酰磺胺甲基异恶唑盐酸盐六边形结晶具有很强的双折射和多色性 [8]。令人遗憾的是，偏振光设备仅在约 10% 的临床实验室可用 [9]。
Shrishrimal 和 Wesson [2] 描述了一名患者，显微镜检查显示晶体外观鸟粪石结晶，由于酸性尿液的 pH 值与鸟粪石结晶不一致，进行了红外光谱（IR spectroscopy）分析，结果表明结晶是由 SMX 组成的。N - 乙酰磺胺甲基异恶唑盐酸盐结晶尿非常罕见，结晶鉴定非常复杂，在这种情况下，对尿沉渣进行红外光谱鉴定非常有实用价值。
二、磺胺嘧啶结晶
磺胺嘧啶结晶显微镜下观察多呈不对称小麦束状或扇形，其束常偏在一侧，两端不对称。
如图 6 所示，磺胺嘧啶晶体与不对称小麦束形（开放箭头）以及哑铃形（实心箭头）[10]。
图 7 中 A 为尿沉渣在光镜下（×100）磺胺嘧啶结晶， B 为磺胺嘧啶结晶管型 [11]。
磺胺嘧啶结晶（图源：Thomas Stehlé 博士）
小麦束样磺胺嘧啶结晶（图源：Telma Lemos 教授）
扇形磺胺嘧啶结晶（图源：《美国肾脏病学会临床杂志》2015 年第 10 卷第一期封面）
扇形磺胺嘧啶结晶（图源：José A. T. Poloni 教授）
小麦束样磺胺嘧啶结晶（图源：Nathaniel Reisinger 教授）
磺胺嘧啶结晶（图源：Enikó 教授）
三、磺胺甲基异恶唑结晶与磺胺嘧啶结晶的比较
从相关文献报道图片中我们明显看到两者的不同，磺胺嘧啶结晶呈扇形，而 N - 乙酰磺胺甲恶唑盐酸盐结晶呈其他形状 [12]：
E 在偏振光显微镜下观察到的尿液中 N - 乙酰磺胺甲恶唑盐酸盐晶体的其他形态；
B 尿中 N - 乙酰磺胺嘧啶结晶，偏振光下大小不对称的聚集体；
C 普通光学显微镜下的尿中 N - 乙酰磺胺嘧啶结晶；
D 偏振光下尿中 N - 乙酰磺胺甲恶唑盐酸盐的结晶和聚集体。
讨 论
尿沉渣显微镜检查是诊断急性肾损伤不可缺少的工具。如在新鲜尿中，查到大量磺胺类药物结晶，多表示肾脏已受到损害，碱化尿液有助于增加其溶解度，防止结晶。这里需要强调，我们要认识到磺胺类药物相关的副作用，及时停用违规药物并碱化尿液，有助于改善患者的预后。
小结晶，大学问。磺胺甲基异恶唑结晶和磺胺嘧啶结晶都是在酸性 pH 条件下形成的，可以呈现多种不同的形状。磺胺嘧啶结晶多呈扇形，但这种结晶并不太可能是原文作者所说的患者接受了复方新诺明治疗后出现的结晶，通过上面的分析，原文确实有些「自相矛盾」。希望可以原作者可以提供详尽的科学鉴别方法，以供同行参考。
对我们检验人员来说，正确识别磺胺类药物结晶形态，有助于提高检验水平，更好的为临床服务。
致谢：本文经 北京协和医院 张时民 专业审核
注
北京协和医院检验科 张时民 审核意见：
磺胺类药物是指药物结构中含有对氨基苯磺酰胺的一类药物的总称，是人工合成的一类抗菌药物，有许多不同的种类，文章中提到的两种也都是常用的磺胺类治疗药物。
在进行尿沉渣检查时应注意识别药物结晶（drug crystal），典型的磺胺嘧啶结晶是不对称麦秆束状、扇形或球状，当然还有许多非典型的形态，就如同文章列出的图片和参考文献一样。
鉴定特殊结晶，特别是药物结晶有一定难度，首先应该了解服用药物的历史，用药方法和剂量，尿液 pH 是最基本的要求；但对复杂和形态不典型的药物结晶，如果仅仅依靠形态学，而没有其他辅助方法，如化学溶解实验（磺胺药物结晶可溶解于丙酮）、偏振光显微镜检查、光谱分析，还是有欠缺的。如果文中没有提到其他方法鉴别（本文恰恰如此），只泛泛的用磺胺结晶这一个名称或许可以，诊断写为「A diagnosis of sulfonamide-crystal-induced acute kidney injury was made」也是正确的，在一般的检验报告中，通常会用「磺胺结晶」这一名称作为此类药物结晶的统称，也无需细分，因为对肾脏的伤害及处理方法基本一致。但针对此图我依然会有疑问，是磺胺药物结晶吗？会不会是其他结晶（如形态也很像磷酸钙结晶）。
所以在此文中作者应提供科学鉴别方法。如果没有其他鉴别方法，作者应列出这种形态结晶形态学的参考文献及出处作为佐证。
作为一个顶级医学期刊，针对这种不明结晶轻下定义，仅简单介绍和两幅贴图确认是因为使用 N - 乙酰磺胺甲基异恶唑 (n-acetyl sulfamethoxazole) 药物所导致的磺胺药物结晶，进而诊断是药物结晶引起的急性肾损伤，我认为证据是不充分的，是不妥的。
