Cell 子刊｜吃石榴能抗衰老吗？
丁香实验
肌肉质量和力量随着年龄的增长而逐渐下降是不可抵抗的自然规律，但饮食和锻炼等环境因素则可影响其下降的速度和趋势。不过截至目前，还没有有效的干预措施来对抗与年龄相关的肌肉衰退。虽然说运动和营养膳食是预防和管理与年龄相关的肌肉健康下降和代谢性疾病的主要干预措施，但一定强度的锻炼需要长期的坚持，而这却很难维持。
尿石素 A（Urolithin A, UA）是源于膳食的菌群衍生代谢产物，可激活线粒体自噬，在动物模型中具有改善衰老动物的肌肉健康的作用。UA 是鞣花丹宁、多酚化合物的代谢产物，这种前体很容易获得，在自然界中几乎是无处不在的。常见的富含鞣花酸和鞣花单宁的食物包括石榴、树莓、蓝莓、核桃等。
UA 也已被证明在衰老和疾病的临床前模型中具有诱导损伤线粒体自噬功能。另外，从临床转化的角度来看，久坐的老年人口服 UA 4 周后，能显著增强骨骼肌中线粒体基因的表达，从而达到改善细胞健康的目标。
2022 年 5 月 17 日，来自瑞士的一个科研团队在 Cell Reports Medicine 发表了题为 Urolithin A improves muscle strength, exercise performance, and biomarkers of mitochondrial health in a randomized clinical trial in middle-aged adults 的文章，这项研究旨在研究长期口服补剂 UA 对人体肌肉强度的维持和线粒体健康的影响。
研究结果表明，摄入 UA 后肌肉力量能够得到显著改善，有氧耐力、耗氧量和身体性能等有所提高，但无统计学的意义。此外，UA 还可显著降低血浆酰基肉碱和 C 反应蛋白水平，表明机体的线粒体利用效率更高，整体炎症水平有显著减轻。
图片来源：Cell Reports Medicine
主要研究内容
本研究的对象是年龄在 40 岁到 64 岁之间的成年人，在这个随机、双盲、安慰剂对照研究中，共纳入 253 名参与者，最终 88 名成功满足所有筛选条件而被纳入到本研究结果中。
专家小组根据肌肉功能临床试验的指南和建议，选择了 4 个月的干预期作为检测 UA 对身体表现和肌肉功能相关研究影响的最短时间。此外，他们还收集了血浆样本，进行转录组和蛋白质组分析，以评估 UA 对与细胞健康相关的代谢物和细胞因子的影响，并通过实验验证其对与线粒体健康相关蛋白质的影响。
图片来源：Cell Reports Medicine
口服 UA 组细分为两个亚组：500 毫克和 1000 毫克。研究人员在 4 个月后对腿部肌肉力量进行强度测试，结果发现，与对照相比，口服 UA 组的腿部肌肉力量具有统计学意义上的显著增加，并且其腿筋骨骼肌扭矩和膝关节屈曲时最大扭矩的平均峰值也显著增加和改善。他们对握力也进行了评估，虽然与基线相比没有统计学差异，但口服 UA 组还是有改善的趋势。
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研究人员还收集了参与者的血浆样本，以评估 UA 的生物利用度，并检测 UA 对线粒体和细胞健康的生物标志物的影响。首先，他们测量了血浆中酰基肉碱的水平，500 毫克组中酰基肉碱含量降低，中链至长链的酰基肉碱含量下调最多，脂质分子的下调表明脂肪酸氧化的明显改善，不过 1000 毫克组没有发生显著变化。
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C 反应蛋白（C-Reactive Protein, CRP）是一种公认的血浆炎症生物标志物，与年龄和高 BMI 有关。研究人员还对其进行了检测，发现 UA 在两种剂量下均可降低血浆 CRP 水平，在 1000 mg 剂量时，结果具有统计学意义。此外，UA 还导致一些促炎细胞因子的总体减少，如干扰素 γ、白细胞介素-1β 和肿瘤坏死因子 α。总之，这些结果表明，UA 介导的肌肉功能改善与增强线粒体效率和减少炎症有关。
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为了评估 UA 在分子水平上对肌肉健康的影响，他们检测分析了研究参与者在干预期开始和结束时收集到的股外侧骨骼肌转录组的变化。基因集富集分析结果显示线粒体蛋白、核糖体和肌肉收缩相关的通路在 500 毫克组具有显著富集。
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肌肉中发生的生物学变化通常在蛋白质水平上比在 mRNA 水平上更强大。因此，他们还通过非靶向蛋白质组学研究了 UA 对骨骼肌蛋白质组的影响。在蛋白质组学分析中，500 mg 组中最显著富集的通路是帕金蛋白介导的泛素和蛋白酶体系统，该通路包含泛素结合酶和蛋白酶体成分，是帕金蛋白介导的功能障碍线粒体和受损蛋白质降解所必需的；在 1000 mg 剂量组显著富集的通路包括与改善线粒体代谢在内的三羧酸循环、脂肪酸氧化、电子传递链和氧化磷酸化等。
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最后，为了验证 UA 对线粒体自噬和线粒体功能相关蛋白的影响，他们对来自同一研究对象的肌肉活检样本进行了靶向 Western Blot 检测，实验结果也同样支持了上述蛋白组学的数据。
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结语
综上所述，这项随机临床试验探讨了长期口服 UA 对中年人肌肉健康和身体性能相关功能的影响，并且首次应用肌肉活检对长期 UA 干预后人类 mRNA 和蛋白生物标志物进行综合分析。本研究的一个关键发现是 UA 对提高肌肉力量具有临床意义，机体的线粒体利用效率更高，整体炎症水平有显著减轻。
图片来源：Cell Reports Medicine
本研究中的发现是建立在先前的临床证据的基础之上，并表明可以将 UA 作为一种营养干预手段，以支持肌肉健康和健康衰老。此外，研究人员还提到，未来仍需验证性研究补充 UA 对机体健康的影响，特别是对肌肉力量和有氧耐力的益处。
温馨提醒：UA 的原材料是从食物中获得的鞣花单宁，鞣花单宁在肠道中水解释放鞣花酸，它被肠道菌群进一步加工成尿石素 A。根据 Cell 杂志的一项研究结果，只有 40% 的人，可以从前体中自然转化为可用的尿石素 A。（就是说，我们可以从食物中获得 UA 的原材料，但是能不能转化为 UA，还得问问你的肠道菌群了。）
参考文献：
1. Singh et al., Urolithin A improves muscle strength, exercise performance, and biomarkers of mitochondrial health in a randomized clinical trial in middle-aged adults, Cell Reports Medicine (2022).
2. D' Amico, D., et al., (2021). Impact of the natural compound urolithin A on health, disease, and aging. Trends Mol. Med. 27, 687–699.
3. Luan, P., et al., (2021). Urolithin A improves muscle function by inducing mitophagy in muscular dystrophy. Sci. Transl. Med. 13, eabb0319.
4. https://www.cell.com/trends/molecular-medicine/fulltext/S1471-4914(21)00118-0.
