高纤维植物饮食 vs. 发酵食物饮食，哪种饮食方式更健康？Cell 最新研究告诉你答案

丁香学术2021-09-09

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背景介绍

此前已有多项研究充分揭示了肠道微生物对人类健康的重要性，而影响微生物群落组成和功能的因素仍有待了解。

饮食被认为是驱动微生物群组成和功能变化的重要因素之一，其与人类微生物群之间的联系已通过多种方式得到证明。例如，长期特定饮食模式与微生物群多样性、分类学组成和微生物组基因特征之间存在深刻联系；前瞻性饮食干预研究中的短期饮食变化也被证明会迅速改变人类肠道微生物群。

肠道微生物群与人类生物学特征相关的交叉研究表明，调节肠道微生物可能有助于提升人类整体的健康水平。然而，目前仍存在的一个关键问题：是否存在一种广泛且通用的饮食建议，可以通过调节微生物群-宿主相互作用来改善人群的健康。

长期研究已经表明，饮食具有调节肠道微生物群，进而影响免疫系统的作用。最近发表于 Cell 杂志上的一项研究中，来自斯坦福大学医学院，人类微生物组研究中心的 Justin L. Sonnenburg 教授团队探究了两种针对微生物群的饮食干预措施：即「植物性纤维饮食」和「发酵食品饮食」，如何影响健康成年人的肠道微生物群以及免疫系统反应。

图片来源：Cell

在这项为期 17 周的随机、前瞻性研究中，作者结合微生物组和人体多组学的测量手段，以及广泛的免疫分析技术，发现了上述不同类型饮食干预措施的特异性影响。

结果表明，尽管两种饮食方式对微生物群落多样性稳定方面的影响程度相当，但「高纤维植物性饮食」能够特异性增加微生物组编码的多聚糖酶（CAZymes）的表达水平。

除此之外，作者还发现不同的饮食方式对宿主肠道免疫反应的影响也存在明显差异，其中高纤维膳食人群体内存在高水平的免疫反应，而相比之下，摄入发酵类食品的人群肠道微生物多样性则稳步提升，同时伴随炎症标志物表达水平的下调。

研究内容

首先，作者招募了健康成年人参与为期 10 周的饮食干预（总时间为 17 周，其中包括干预前和干预后），参与者被随机分配接受两种不同的饮食干预模式：高纤维饮食或高发酵食物饮食。

在评估合格的 381 个人中，39 名参与者最终被分配到两种干预措施之一中。期间一名参与者因个人原因退出研究，两名参与者在研究过程中服用抗生素并被排除在外。每组参与者的最终计数相同，均为 18。参与者年龄 51 ± 12 岁，平均 BMI 为 25 ± 4 kg/m²，主要是女性，白人和高学历人群。

在为期 3 周的干预前时间段（「基线」）中纵向收集血液和粪便样本；然后是 4 周的「爬升」阶段，参与者在此阶段逐渐增加各自饮食的摄入量；接着是 6 周的「维持」阶段，参与者保持高纤维或发酵食品的消费水平；最后是一个为期 4 周的「选择」期，参与者可以自由维持各自的饮食干预措施。

之后，作者评估了受试者粪便样本中的微生物群组成，功能和代谢水平。此外，作者还测量了受试者血液循环系统中细胞因子水平、特异性细胞因子反应、细胞占比和免疫稳态下的细胞信号等。

图 1. 实验设计方案与流程概览图

进一步，作者想知道不同类型的饮食干预是否会导致参与者的微生物群或生物学方面的特征性发生变化。对此，作者生成了随机森林模型，并且为每个指标制作了一个单独的模型，定量比较了基线（粪便样本第 2 周；血液样本第 3 周）和试验结束阶段之间的差异。

每个模型都使用递归特征消除来选择特征数量最少的模型，同时保持最高的准确性。作为阳性对照，作者使用了营养摄入作为参考指标对参与者进行了分类，其准确度为 91%。

除了营养摄入外，使用人类粪便蛋白质组学变化的模型在预测饮食方面的准确度最高（准确度为 89%）。该模型从 230 个宿主蛋白质中选择了肌球蛋白-1（Myosin-1）作为参数之一，它在高发酵食品饮食组中水平显著增加。由于 Myosin-1 在小肠刷状缘内的微绒毛中高度表达，因此它的增加可能表明在高发酵食物饮食队列中小肠内的上皮细胞更新速率更高。

图 2. 不同饮食干预模式对宿主以及肠道微生物各项指标的总体影响

之后，作者基于 16S rRNA 的整体组成、粪便微生物蛋白质组学、粪便短链脂肪酸（SCFA）和碳水化合物活性酶的宏基因组测量值分别构建了四个不同的模型。

整体微生物群组成模型的特征是：高纤维饮食组中毛螺菌属（Lachnospira）增加，而高发酵食物组相对减少。在此前一项人类前瞻性研究中，毛螺菌属（Lachnospira）与高膳食纤维摄入之间呈正相关。而本研究中，作者发现参与者的肠道微生物群组成在干预期间保持高度个性化，结果与之前人类微生物群研究报告的结果相似。

使用宿主免疫参数测量生成的模型，包括内源性免疫细胞信号传导、炎性细胞因子和免疫细胞频率，同样可以预测饮食干预的效果，但不如微生物群相关指标中观察到的变化明显。

基于免疫细胞信号传导能力生成的模型预测效果并不理想。然而，这些模型表明，上述两种饮食干预措施在参与者的人类和微生物生物学中均产生了特征反应。根据针对肠道微生物群的干预措施，饮食引起的微生物群变化可能比其对免疫系统反应的影响更加稳定且一致。

由于预测模型揭示了参与者的多方面饮食特异性反应，作者希望更加深入地研究每种饮食具体如何影响宿主微生物群。对此，作者评估了高纤维饮食组的微生物群组成、多样性、功能和微生物发酵产物的变化。

基于对小鼠和人类的干预研究以及高纤维饮食与微生物群多样性增加之间的长期关联研究，作者假设增加膳食纤维摄入会导致微生物群多样性增加。然而，扩增子序列变异（ASV）、Shannon 多样性或系统发育多样性的 alpha 多样性在干预过程中并未发生明显变化。

此外，当与每个参与者消耗的膳食纤维总量相关联时，alpha 多样性也没有明显变化。与此不同，作者发现从基线阶段到维持阶段高纤维饮食组中每克粪便中微生物蛋白的相对丰度有所增加。尽管高纤维饮食组的微生物群多样性或组成没有普遍变化，但粪便中微生物蛋白质百分比的增加表明，纤维可能会促进擅长纤维降解的细菌的生长。

宏基因组测序显示 11 种不同碳水化合物活性酶（CAZymes）的相对丰度有所增加；在 10 个推定的非歧义底物预测中，所有预测都表明会降解植物细胞壁碳水化合物。而具有 CAZyme 的菌种相对丰度均没有下降，这些结果表明高纤维饮食导致整个队列复杂碳水化合物处理能力的整体增加，而不仅仅是碳水化合物利用功能的重新配置。

基于高纤维饮食组人群肠道微生物群的变化，作者怀疑参与者的免疫系统是否同样受到影响。对此，作者测试了参与者的免疫状态是否发生了改变。利用多重蛋白质组学平台，作者评估了血清中的细胞因子和其它免疫调节因子的水平。

之后，作者通过用脂多糖（LPS）或参与炎症信号传导的细胞因子（IL-6、IL-2、IL-10、IFNa，IFNg）刺激外周血单核细胞来测量免疫信号传导能力，并且通过流式细胞术在 JAK/STAT 和丝裂原活化蛋白（MAP）激酶途径中测量细胞类型特异性反应。

结果显示，高纤维饮食参与者从基线到维持阶段结束的免疫特征存在明显区别。这些不同的「簇」是由内源性信号变化驱动的，最显著的是「高炎症」簇内的个体免疫特征显示单核细胞、B 细胞以及 CD4 和 CD8 T 细胞中 JAK/STAT 和 MAP 激酶信号传导增加，而两个低炎症簇都显示这些标记物减少。

总之，这些数据表明人体免疫系统对高纤维饮食干预的反应存在差异，高炎症参与者表现出广泛性的免疫激活，而低炎症参与者表现出免疫激活程度下降的特征。

图 3. 摄入发酵食品有助于降低肠道炎症反应

最后，作者对发酵饮食干预组的肠道微生物以及宿主免疫系统反应进行了相似的分析。结果显示，发酵类饮食干预能够显著降低宿主炎症反应水平，19 种细胞因子均存在明显下调，其中最为显著的是 IL-6。CD4+，CD8+ T 细胞，B 细胞以及单核细胞的水平也有明显下降。

研究总结

随着社会的发展，越来越多的人习惯采用西式饮食方式，而这种高度加工的饮食方式是导致慢性消化道疾病迅速蔓延的重要因素。此外，研究表明许多消化道疾病都是由慢性炎症驱动的，而肠道微生物群在调节肠道局部免疫状态中具有不可或缺的作用。

在这项研究中，作者使用随机、前瞻性饮食干预模型来评估已知与肠道微生物相互作用的两种饮食模式，即高纤维和发酵食品，如何影响人类微生物组和免疫系统。

使用针对微生物组和宿主的多组学测量手段，包括最先进的测序和免疫分析技术，我们发现高纤维和高发酵食品以不同的方式影响微生物组和人类生物学特征。其中一个明显区别是它们对肠道微生物群多样性的影响。

总之，本文的发现强调了将饮食干预与深度和纵向免疫，以及微生物组分析相结合如何提供个性化和全人群的洞察力。此外，摄入发酵食品可能是有助于对抗工业化社会普遍存在的人体肠道微生物组多样性下降和炎症增加的有效手段。

题图来源：图虫创意

参考文献：

Gut-microbiota-targeted diets modulate human immune status. Cell, 2021; DOI: 10.1016/j.cell.2021.06.019

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