4.10 科研早报：《Nature》4月最受关注的五篇论文

4 月 10 日 丁香实验科研资讯

① Cell开创性研究：图解单个细胞和单个胚胎的染色质结合蛋白

摘要：来自美国匹兹堡大学生命科学学院，麻省大学医学院的研究人员利用一种开创性新方法：uliCUT＆RUN绘制了少量细胞（包括单细胞）和单个植入前胚胎的染色质上转录因子和DNA结合蛋白图谱。

来自美国匹兹堡大学生命科学学院，麻省大学医学院的研究人员利用一种开创性新方法：uliCUT＆RUN绘制了少量细胞（包括单细胞）和单个植入前胚胎的染色质上转录因子和DNA结合蛋白图谱。

这一研究成果公布在4月4日的Cell杂志上，由美国匹兹堡大学生命科学学院的Sarah Hainer和麻省大学医学院的Thomas G. Fazzio领导完成。

CUT＆RUN是一种类似于广泛使用的染色质免疫沉淀（ChIP）技术的方法，这种方法能确定染色质上的蛋白质定位。然而，目前用于DNA结合蛋白的全基因组作图方法需要数万，甚至数百万个细胞，因此在体内完成DNA结合蛋白的作图十分受限——许多生物学重要意义的细胞群中的细胞数量都不大。

CUT＆RUN最初于2017年得以改善，可以成功应用于1,000多个细胞群。在最新研究中，Hainer和Fazzio试图进一步改进这项技术，终于首次成功在单细胞和单个植入前小鼠胚胎中完成了全基因组作用因子的图谱。

他们将这种技术命名为超低输入CUT和RUN（ultra-low input CUT&RUN，uliCUT＆RUN），实验证明，在大多数细胞中只有一小部分转录因子结合位点被占据，因此证实了多细胞实验所进行的检测，而且研究还表明，uliCUT＆RUN可以检测转录因子与细胞发育或疾病关键稀有细胞群的结合。

“通过将定位研究推进到单细胞和单个胚胎水平，未来的研究可以聚焦于细胞异质性和有限生物样品的研究，”Hainer说，“通常，组织样品中细胞数和细胞纯度之间的平衡，会不利于ChIP-seq分析纯化组织特异性细胞群。 而uliCUT＆RUN从50个细胞中获得因子结合图谱的能力与高细胞数的图谱高度重叠，因此几乎可以从任何可用的样本进行绘图。”

原文标题：

Profiling of Pluripotency Factors in Single Cells and Early Embryos

② 北航最新发表Nature Metabolism：发现骨质疏松精准治疗新靶点

随着我国老龄化的加速，50岁以上人群骨质疏松症患病率高达19.2%。目前应用于临床唯一高效促进骨形成药物-甲状旁腺激素PTH，存在着两年使用时限、骨折治疗不敏感、潜在骨肉瘤风险等弊端。所以，骨形成药物的开发“瓶颈”急需新的策略和机制来解决。

龄化的加速，50岁以上人群骨质疏松症患病率高达19.2%。目前应用于临床唯一高效促进骨形成药物-甲状旁腺激素PTH，存在着两年使用时限、骨折治疗不敏感、潜在骨肉瘤风险等弊端。所以，骨形成药物的开发“瓶颈”急需新的策略和机制来解决。

来自北京航空航天大学大数据精准医疗高精尖中心，同济大学附属口腔医院等处的研究人员发表了题为“The long noncoding RNA lnc-ob1 facilitates bone formation by upregulating Osterix in osteoblasts ”的文章，发现成骨细胞中的lnc-ob1能上调Osterix促进骨形成，从而通过大数据分析，找到了一大类调节骨形成的新型分子，发现并验证了一个骨质疏松精准治疗的潜在靶点。

这一研究成果公布在4月8日的Nature Metabolism杂志上，文章的通讯作者分别为北京航空航天大学王晓刚教授，同济大学附属口腔医院的孙瑶（同为第一作者）和王佐林教授，以及暨南大学的张弓教授。

在这篇文章中，研究人员发现了一个成骨细胞特异性表达的长非编码RNA（lnc-Ob1）能够有效促进骨形成，实现成骨细胞靶向递送Inc-Ob1有效抵抗卵巢切除引起的小鼠骨质疏松。

这些发现揭示了lncRNA在骨形成中的重要作用，提示骨组织特异性IncRNA可能作为一种潜在的骨质疏松疾病治疗新策略。

近年来，王晓刚研究员和孙瑶教授课题组合作，在非编码RNA调节硬组织发育及矿化领域发表了一系列原创性研究工作，重点关注硬组织疾病相关的非编码RNA治疗靶点及靶向治疗技术研发。前期系列成果发表于Nature Medicine，Nature Communication，ACS Nano, Journal of Bone and Mineral Research，Journal of Dental Research等国际权威期刊。该研究获得了包括国家自然科学基金、科技部国家重点研发计划、北航青年拔尖人才等课题的支持。

原文标题：

The long noncoding RNA lnc-ob1 facilitates bone formation by upregulating Osterix in osteoblasts

③ 2018年度全球十大测序公司

近日，GEN网站就列出了2018年度全球十大测序公司。Illumina以33.33亿美元的收入高居榜首，而赛默飞世尔科技和华大基因分列二三位。

五年前，人类基因组测序的费用首次降至1,000美元。然而，这并不是终点。专业人士预测，在未来三到五年内，基因组测序的费用有望降至99美元。测序费用的大幅下降离不开多家测序公司的努力和竞争。

近日，GEN网站就列出了2018年度全球十大测序公司。这些公司是按照最近一年或12个月的收入排名的。如果是测序公司，则按照整个公司的收入来排名。如果公司的业务范围更广，则按照测序相关业务的收入来排名。

Illumina以33.33亿美元的收入高居榜首，而赛默飞世尔科技和华大基因分列二三位。10x Genomics 2018年的收入比2017年翻了一番，故从去年的第九位上升到第五位。此外，安捷伦、QIAGEN、PacBio、Oxford Nanopore等公司上榜。

④《Nature》4月最受关注的五篇论文

英国著名杂志《Nature》周刊是世界上最早的国际性科技期刊，自从1869年创刊以来，始终如一地报道和评论全球科技领域里最重要的突破。其办刊宗旨是“将科学发现的重要结果介绍给公众，让公众尽早知道全世界自然知识的每一分支中取得的所有进展”。近期《Nature》下载论文最多的十篇文章（2018年3月11日 ～ 2019年4月10日）：

第一篇：Recruitment of BRCA1 limits MYCN-driven accumulation of stalled RNA polymerase

任何研究过乳腺癌分子机制的科研人员都听过BRCA1这个蛋白，这是一种保护乳腺组织细胞免受癌症侵害的蛋白因子。但是令人惊讶的是，最新一项研究显示，这种蛋白也有可能具有相反的作用：在另一种类型的癌症——神经母细胞瘤中，BRCA1有助于肿瘤稳定！

神经母细胞瘤的细胞：红点标记了BRCA1蛋白与RNA聚合酶II紧密结合的位点，右图是也存在蛋白质MYCN时的结合情况

神经母细胞瘤是一种发生在儿童早期发育阶段的癌症，神经系统的退化细胞在腹腔内生长成肿瘤，其疾病的进程与其它癌症大不相同。这种癌症患者中如果是侵袭性较小的肿瘤可以很好地被治疗或自发消失。而如果癌细胞中含有肿瘤蛋白MYCN，那么预后和生存率就特别差。

文章作者，维尔茨堡大学Steffi Herold博士解释道，“在侵袭性神经母细胞瘤中，肿瘤蛋白MYCN必须与BRCA1相互作用才能使肿瘤保持活力。”

这一结论也在患者的组织样品中得到证实：含有MYCN的儿童肿瘤总是含有高浓度的BRCA1。第一项研究由维尔茨堡大学完成，第二项研究由阿姆斯特丹和乌得勒支的研究人员完成。

在最新论文中，研究人员描述了BRCA1蛋白如何保持神经母细胞瘤细胞存活的机制——因为癌细胞生长得太快而且分裂太频繁，所以它们必须以非常高的速度进行新陈代谢。这意味着细胞会产生压力，从而就有了BRCA1的用武之地，“简而言之，它帮助细胞应对这种压力，”另一位作者，Gabriele Büchel博士说。

第二篇：Modification of histone proteins by serotonin in the nucleus

根据西奈山医学院的神经科学家3月13日发表在Nature杂志上的研究，脑化学物5-羟色胺（serotonin），这种以在大脑神经元之间传递信号而闻名的神经递质，居然也可以以意想不到的方式调节神经元内基因表达。这一发现可能有助于科学家更好地了解各种大脑疾病，包括情绪障碍、药物滥用/成瘾和神经退行性疾病。

“我们的研究结果与当前的认识有着显著的不同，这一认识主要是基于这样一个前提：神经递质，如5-羟色胺和多巴胺，只通过激活大脑中的膜受体来调节脑细胞的活动。”西奈山伊坎医学院神经科学和药理学助理教授，论文通讯作者Ian Maze博士说。“我们发现这些脑化学物质的行为独立于神经传递，但对它们的整体信号至关重要，这表明我们目前对这些分子的理解是不完整的，需要进一步研究。”

这项研究围绕着DNA及其如何形成每个人的个体生物学图谱展开。身体中的每一个细胞都含有两米长的DNA，这是身体中所有细胞所有功能的设计图。DNA缠绕在组蛋白（将DNA包裹在细胞核中的蛋白质，并极易发生化学修饰，有助于调控基因表达）上，形成称为核小体的结构。当编码特定基因的DNA紧紧缠绕在组蛋白上时，该基因不太可能被表达。当基因没有那么紧密的缠绕时，它更有可能被表达。这会影响特定细胞的许多功能。

5-羟色胺是一种能在大脑神经元之间传递信号的化学物质，参与情绪的调节。选择性5-羟色胺再吸收抑制剂SSRIs，改变大脑中5-羟色胺的含量，会改变情绪。当神经元释放少量的5-羟色胺时，所产生的信号会在大脑不同部位之间建立起一种连锁反应。

研究小组发现，一种叫做组织转谷氨酰胺酶2的蛋白质可以直接将5-羟色胺分子附着到组蛋白上（叫做组蛋白5-羟色胺化），而这一过程会松开DNA与组蛋白的结合，使基因表达更加强劲。具体来说，他们发现在啮齿动物大脑和人类神经元的发育过程中，5-羟色胺释放的组蛋白附近的基因更有可能被表达。实验还表明，一个特定的结合复合体可以实现这个过程。

第三篇：A gut-to-brain signal of fluid osmolarity controls thirst satiation

现如今告诉你如何喝水的各种专家建议满天飞，但是你有没有想过，感到口渴时需要喝水，喝水是喝到肚子里的，大脑如何能知道我们已经喝够了呢？来自加州大学旧金山分校的一项最新研究也许能回答这个问题。

一直以来，科学家们都认为大脑中一个称为下丘脑的区域在检测到我们血液中水合作用下降时，就会发出口渴的信息，但是加州大学旧金山分校的神经科学家Zachary Knight博士认为这可能并不是完整的过程，特别是喝下一杯令人清爽的饮料，立即就感觉解渴了，而不会需要10分钟或更长时间去真正改变我们的整体水合水平。

2016年，Knight实验室的研究生Christopher Zimmerman发现了一套预测口渴并且提前调节体液不平衡的神经元群，指出了脑内穹窿下器在口渴的预期调控中发挥的重要作用，从而解释了为何小鼠喝入了一杯饮料后，通过关闭下丘脑中的口渴神经元，而感到不渴了。这些传感器似乎能根据动物吞咽的液体量来预测饮料的水合程度，尤其是冷饮，这解释为什么冰镇饮料让人感觉如此爽口。

“这种来自口腔和咽喉的快速信号似乎能跟踪了你喝多少，并与你身体所需的量进行匹配，”Zimmerman说，“但我们也知道这个快速信号无法解释所有的事情。”

第四篇：A widespread coral-infecting apicomplexan with chlorophyll biosynthesis genes

英属哥伦比亚大学的科学家发现了第一个能产生叶绿素，但不进行光合作用的生物。

“这是地球上第二丰富的珊瑚寄居者，”文章作者，英属哥伦比亚大学植物学家Patrick Keelin说，“这种生物体带来了全新的生物化学问题。它看起来像一种寄生虫，但绝对不进行光合作用。不过它仍然会产生叶绿素。”

叶绿素是植物和藻类中发现的绿色色素，可以在光合作用过程中吸收阳光中的能量。

“没有光合作用的叶绿素实际上是非常危险的，因为叶绿素非常擅长捕获能量，但没有光合作用来缓慢释放能量，就像在细胞中埋着一个炸弹一样，” Keeling说。

Corallicolids生活在各种珊瑚的胃腔中，负责建造珊瑚礁，以及黑珊瑚，海扇珊瑚，菇珊瑚和海葵。它们是一种复合体，是大量寄生虫的组成部分，这些寄生虫有一个称为plastid质体的细胞区室，plastid是植物和藻类细胞发生光合作用的部分。最有名的顶复虫类（apicomplexan）就是一种引起疟疾的寄生虫。

十多年前，科学家们在健康珊瑚中发现了与顶复虫相关的光合藻类，这表明它们可能是从附着在珊瑚上的光合作用生物进化而来的，然后变成我们今天所知的寄生虫。

生态学数据显示，珊瑚礁中含有几种顶复合类，但最常见的corallicolid至今尚未研究过。这种生物揭示了一个新的难题：它不仅含有plastid，而且含有叶绿素生产中使用的所有四种plastid基因。

“这是一个令人头疼的问题，”文章一作Waldan Kwong说，“我们不知道为什么这些生物会保有这些光合作用基因。这里也许存在一些我们以前从未知晓的生物学机理。”

研究人员希望进一步研究corallicolid，了解它们的生活习性，从而更好的保护它们。

第五篇：PTC-bearing mRNA elicits a genetic compensation response via Upf3a and COMPASS components

生命中的遗传物质脱氧核糖核酸（DNA）时时刻刻都会受到损伤的威胁，每个细胞的基因组DNA每天会遇到约10000次的损伤。这些损伤导致的基因变异会使编码蛋白的基因失去功能，进而影响生命的意义。为了存活，生命便进化出来许多应对基因突变的办法，其中之一就是“遗传补偿效应”。然而，长期以来科学界对遗传补偿效应是怎样起作用的分子机制却知之甚少。

来自浙江大学生命科学学院，动物科学学院的研究人员发表了题为“PTC-bearing mRNA elicits a genetic compensation response via Upf3a and COMPASS components”的文章，首次揭示基因补偿效应是由携带提前终止密码子的信使核糖核酸（mRNA）所激起，由无义突变mRNA降解途径（NMD）中的上游移码蛋白3a（Upf3a）参与。同时，还揭示同源序列核酸是上调补偿效应基因的必要条件，并进一步研究证明补偿效应基因转录水平的增加是由于补偿基因启动子区域组蛋白的表观遗传学修饰所引起的。该研究为疾病的治疗提供了新思路。

⑤ 哈尔滨工业大学Nature子刊发现新型Anti-CRISPR蛋白

CRISPR-Cas适应性免疫系统为细菌和古细菌对抗噬菌体和质粒入侵提供了核酸序列特异性的防御机制。CRISPR-Cas系统分为6个亚型，其中II型Cas9和V 型Cas12a（Cpf1）系统被广泛应用于基因组编辑和多种多样的生物技术应用。

在噬菌体感染细菌过程中，细菌的Cas效应蛋白Cas9或Cas12a在RNA指导下通过PAM-interacting （PI）结构域识别位于靶向双链DNA的PAM序列并解旋靶向dsDNA的两条链，从而Cas效应蛋白核酸酶结构域切割靶向dsDNA的两条链，抵御噬菌体的入侵。作为对CRISPR-Cas免疫系统的反击，噬菌体通过进化出anti-CRISPR蛋白逃逸细菌CRISPR-Cas防御系统。

哈尔滨工业大学生命学院黄志伟教授课题组发表了题为“An anti-CRISPR protein disables type V Cas12a by acetylation”的文章，发现了新型Anti-CRISPR蛋白，并揭示其抑制type V型Cas12a活性的新机制。

⑥ 建农林大学最新发表Nature文章

生长素作为植物最重要的激素之一调控了复杂的植物发育过程。不同浓度的生长素对植物的调控完全不同，但其浓度效应的作用机制目前尚不清楚。

来自福建农林大学海峡联合研究院园艺中心，中科院上海逆境生物学研究中心徐通达教授课题组发表了题为“TMK1-mediated auxin signalling regulates differential growth of the apical hook”的文章，报道了植物类受体蛋白激酶Transmembrane Kinase 1（TMK1）介导的生长素信号途径调控植物差异性生长的分子机制。

这一研究成果公布在4月3日的Nature杂志上，文章的通讯作者为徐通达教授，第一作者为曹珉，陈蓉和李盼。