9.2 北京基因组所 Autophagy 揭示去泛素化酶 USP33 调控线粒体自噬新机制！

① 北京基因组所 Autophagy 揭示去泛素化酶 USP33 调控线粒体自噬新机制

PINK1 -Parkin 介导的线粒体自噬在线粒体质量控制过程中发挥着关键作用，其调控异常与人类神经退行性疾病发生相关。已有研究表明 Parkin 蛋白泛素化和去泛素化修饰参与线粒体自噬调控过程，但 Parkin 蛋白的去泛素化酶及其调控线粒体自噬的分子机制尚不清楚。

中国科学院北京基因组研究所赵永良研究组首次证明去泛素化酶 USP33 定位于线粒体外膜，利用质谱分析和免疫共沉淀技术发现与 E3 泛素连接酶 Parkin 存在直接相互作用。细胞和体外实验证实 USP33 能够去除与 Parkin 相结合的 K6、K11、K48 和 K63 泛素化链。在线粒体解偶联剂 CCCP 处理下，敲低 USP33 会促进 Parkin 转位到线粒体，从而增强线粒体自噬并有效清除损伤的线粒体。

这项研究揭示了去泛素化酶 USP33 在调控线粒体自噬方面的新机制，解析了泛素化和去泛素化动态平衡对线粒体自稳态维持的关键作用，相关研究为阐明线粒体自噬发生的分子机制和生物学功能提供了重要依据，为相关神经性疾病的防治提供了新的靶点。

原文检索：USP33 deubiquitinates PRKN/parkin and antagonizes its role in mit

② Science 子刊：增加胶原蛋白亲和力可改善癌症免疫疗法

基于免疫检查点抑制剂（CPI）和白细胞介素- 2（IL- 2）的癌症免疫疗法正变得越来越普遍，这是因为它们具有令人印象深刻的激活患者自身免疫系统以对抗肿瘤的能力。然而，全身性的免疫系统激活方法不是没有风险的，免疫疗法通常伴随着严重不良事件。

在一项新的研究中，来自美国芝加哥大学、瑞士洛桑理工学院和日本东京大学的研究人员发现静脉注射的胶原蛋白结合结构域（CBD）蛋白主要堆积在肿瘤中。与 CBD 偶联在一起形成的 CBD-CPI 或与 CBD 融合在一起形成的 CBD–IL- 2 降低了抗 CTLA4 抗体（αCTLA4）组合疗法和细胞因子IL- 2 的全身毒性，比如，消除了免疫检查点抑制剂分子的肝毒性，减轻了 IL- 2 引起的肺水肿。

原文检索：Targeted antibody and cytokine cancer immunotherapies through collagen affinity

③ 哈工大生科院最新 Nature 揭示人 TCR-CD3 复合物组装的分子机制

在过去的二十年中，人们对 TCR 胞外可变区如何识别各种抗原进行了很深入的研究，但作为细胞免疫基础科学问题之一的 TCR-CD3 复合物组装以及信号转导的结构基础仍然未知。

哈尔滨工业大学生命学院黄志伟课题组首次解析了人 T 细胞受体-共受体（TCR-CD3）复合物（包含全部 8 个亚基）的高分辨率冷冻电镜结构，通过对结构分析，揭示了 TCR 和 CD3 亚基在膜外侧以及膜内识别、组装成功能复合物的分子机制，从而回答了免疫领域关于 T 细胞受体结构的基础科学问题，而且对解析 T 细胞活化的分子机制具有重要的科学意义，同时也为开发基于 T 细胞受体的免疫疗法提供关键结构基础。

原文检索： Structural basis of assembly of the human TCR-CD3 complex

④ Science 子刊：细菌「超级抗原」促进 IgA 分泌

粘膜 IgA 大量存在并与肠道微生物组相互作用。IgA 主要在粘膜表面分泌，并覆盖着共生菌群的一小部分，这一过程对维持肠道稳态至关重要。然而，IgA 诱导的机制和这些抗体的分子靶标仍然知之甚少，特别是在人类中。

在一项新的研究中，来自美国芝加哥大学的研究人员证实来自一部分人群的肠道菌群编码两种在毛螺菌科（Lachnospiraceae）的共生细菌（比如活泼瘤胃球菌）表面上表达的蛋白「超级抗原（superantigen）」，它们刺激表达人 VH3 或小鼠 VH5 / 6 / 7 可变区的 B 细胞，随后结合它们的抗体，从而允许这些微生物在体内被 IgA 高度覆盖。

这些发现表明共生细菌表达的超抗原在宿主-肠道菌群相互作用中发挥着之前未被认识到的作用。此外，鉴于表达超级抗原的菌株在人群中的分布不均匀，在评估健康和疾病期间人 B 细胞反应和肠道菌群的研究中应系统地考虑它们。

原文检索：B cell superantigens in the human intestinal microbiota

⑤ Sci Transl Med：科学家鉴别出与阿尔兹海默病发病风险相关的关键基因

近日，一项刊登在国际杂志 Science Translational Medicine 上的研究报告中，来自华盛顿大学医学院等机构的科学家们通过研究鉴别出了一对基因或会影响晚发和早发性阿尔兹海默病的风险。

这项研究发现，MS4A4A 和 TREM2 基因能在小胶质细胞（大脑中的免疫细胞）中发挥作用，其能通过改变 TREM2 的水平来影响阿尔兹海默病的风险，TREM2 是一种特殊蛋白质，其能帮助小胶质细胞清除过量的阿尔兹海默病淀粉样蛋白和 tau 蛋白。

研究者 Carlos Cruchaga 教授说道，本文研究结果或能帮助开发新型治疗策略，如果我们能够提高脑脊髓液中 TREM2 蛋白的水平，我们或许就能够保护个体抵御阿尔兹海默病或减缓疾病的进展。

原文检索： The MS4A gene cluster is a key modulator of soluble TREM2 and Alzheimer’s disease risk

⑥ Nat Genet：新发现！科学家鉴别出诱发遗传性胰腺癌风险的基因突变

近日，一项刊登在国际杂志 Nature Genetics 上的研究报告中，来自美国 Dana-Farber 癌症研究所等机构的研究人员通过对一组极易患癌的家庭进行研究的过程中鉴别出了一种罕见的遗传性基因突变，其或会明显增加个体在一生中患胰腺癌和其它癌症的风险。

研究发现，相比促进细胞恶性病变的体细胞基因突变而言，RABL3 是一种癌症易感基因突变，个体出生时就会携带该基因突变，而且突变还会增加个体在一生中患癌症的风险；尤其是，RABL3 突变会加速细胞内已知胰腺癌蛋白 KRAS 的运动，这种改变会促进 KRAS 在细胞膜中的布局，并诱发一系列促进细胞癌变生长的事件发生。

最后研究者 Nissim 表示，尽管目前并没有针对这种特定基因突变的测试手段，但后期研究人员将会开发出针对这种基因突变的测试技术；而且针对该突变进行检测将会被推荐给有较强胰腺癌风险家族史的人群中。

原文检索： Mutations in RABL3 alter KRAS prenylation and are associated with hereditary pancreatic cancer