10.14 Nature：在人类癌症基因组非编码区域中鉴别出关键的致癌突变

① Nature：在人类癌症基因组非编码区域中鉴别出关键的致癌突变

近年来，癌症驱动基因引起了广泛的关注。不过，人们过去发现的驱动突变主要集中在蛋白质编码区，而广大的非编码区仍被称为癌症基因组中的「暗物质」。人们有意探索 RNA 剪接在癌症中的作用，但由于 snRNA 重复性等挑战，从剪接体（spliceosome）的非编码成分中发现与癌症相关的改变也并非易事。

加拿大研究人员近日在人类癌症基因组的非编码区域中发现了一种新的癌症驱动突变。这种名为 U1 -snRNA 突变的特殊突变会干扰正常 RNA 的剪接过程，从而改变致癌基因的转录。

这些分子机制或能提供新型通路帮助治疗携带特殊突变的癌症类型，其中一种潜在的治疗手段包括重新定向当前的药物，通过绕过早期药物的开发阶段加速临床应用等。

原文检索：

The U1 spliceosomal RNA is recurrently mutated in multiple cancers

Recurrent non-coding U1-snRNA mutations drive cryptic splicing in Shh medulloblastoma

② PNAS：构建出提高 CRISPR-Cas9 基因编辑精确度的新变体——SaCas9 -HF

CRISPR-Cas9 是一种在细菌中首次发现的酶，可以经编程后在精确的基因组位点上切割和修复 DNA，因而被称为「分子剪刀」。不精确的基因编辑可能最终会在意想不到的位置编辑 DNA，从而潜在地造成严重后果。

在一项新的研究中，来自中国香港城市大学的研究人员开发出基因编辑技术 CRISPR-Cas9 的一种新变体，这种命名为 SaCas9 -HF 的基因改造变体，它在实验室环境中可显著提高人细胞中 24 个基因组位点的基因靶向准确性。

对于高度相似的基因序列，SaCas9 -HF 将脱靶活性降低了大约 90%，然而当使用野生型 SaCas9 时，这往往导致意料之外的编辑。对于通常具有较少编辑失误的基因序列，SaCas9 -HF 具有几乎无法检测到的脱靶活性。

原文检索：Rationally engineered Staphylococcus aureus Cas9 nucleases with high genome-wide specificity

③ Cell Metabolism：复旦大学发现全新 PGAM1 别构抑制剂

磷酸甘油酸变位酶 1（PGAM1）作为糖酵解通路的重要功能酶之一，通过调节 3-PG 与 2-PG 的转化平衡来影响其他代谢通路，参与细胞内生物大分子合成和维持氧化还原稳态，对肿瘤细胞的增殖及转移则有促进作用。

近日，复旦大学药学院周璐课题组与上海交通大学医学院沈瑛课题组和上海中医药大学陈红专课题组合作，通过基于结构的药物设计改造优化得到了一种新型的 PGAM1 别构抑制剂（命名为 HKB99），具有高选择性、高活性、低毒性优势。

研究显示，HKB99 通过抑制 3-PG 向 2-PG 的转化阻断细胞内生物大分子合成和破坏氧化还原稳态，使得非小细胞肺癌和厄洛替尼耐药的肺癌细胞无法生长。此外，HKB99 通过抑制 PGAM1 蛋白与 ACTA2 蛋白的相互作用进一步抑制非小细胞肺癌细胞的转移。

该研究工作以小分子同时干预蛋白的酶和非酶功能的双重作用，进一步验证了 PGAM1 是一个治疗肺癌的潜在药物靶标，为开发具有全新作用机制的抗肿瘤药物提供了新的方向。

原文检索：A novel allosteric inhibitor of phosphoglycerate mutase 1 suppresses growth and metastasis of non-small cell lung cancer

④ Nat Microbiol：抗生素治疗或会改变早产婴儿机体的微生物群落，促进抗生素耐药性肠道菌群的产生

近日，一项刊登在国际杂志 Nature Microbiology 上的研究报告中，来自华盛顿大学圣路易斯医学院的科学家们通过研究发现，利用抗生素治疗早产儿超过 20 个月似乎会促进其机体中耐多药肠道菌群的发展。

研究人员使用高速 DNA 测序和先进的计算分析技术对 32 名婴儿的粪便样本进行分析，这些婴儿均为早产儿，其接受了 21 个月的抗生素治疗，包括在新生儿重症监护室及出院后。

另外 9 名婴儿接受了不到一星期的抗生素治疗，17 名健康的婴儿和晚出生的婴儿并未接受抗生素治疗。与其他婴儿相比，长期接受抗生素治疗的婴儿肠道中细菌种类较少，而且这些细菌含有更多的抗生素耐药性基因。

原文检索：Persistent metagenomic signatures of early-life hospitalization and antibiotic treatment in the infant gut microbiota and resistome

⑤ Nat Commun：科学家或有望开发出抑制结直肠癌转移的新型靶向性疗法

近日，一项刊登在国际杂志 Nature Communications 上的研究报告中，来自肯塔基大学的科学家们通过研究或为开发治疗结直肠癌转移的靶向性疗法提供了新的思路。

研究人员重点对跨膜蛋白-1（NRP1）进行研究，这些 NRP1 突变体会形成一种携带 MET 和 β1-整联蛋白受体的复合体，其能将这些受体运输到核内体中，这种复合体还能提供持续性的核内体信号来激活 FAK/p130Cas 通路，从而促进结直肠癌细胞的迁移、侵袭和转移。

此外，形成 NRP1 突变体/MET/β1-整联蛋白复合体的结肠癌细胞还会对抑制 MET 酪氨酸激酶活性的药物出现耐受，这就表明，携带这些突变体的结直肠癌患者很有可能并不会对 MET 靶向性疗法产生反应。

原文检索：N-glycosylation-defective splice variants of neuropilin-1 promote metastasis by activating endosomal signals