重新定义的表观基因组

今年年初，杰夫·曼恩(Jeff Mann)发表了一篇题为《异象与反思》(visions and reflections)的文章，质疑“表观遗传学”的定义。这一概念已经从“沿着山谷奔跑的沃丁顿大理石来模拟祖细胞沿着不同的路线被引导到不同的命运”，发展到研究不能用DNA序列的变化来解释的基因表达的“有丝分裂稳定”的变化。

随着越来越多的基因调控机制被发现，它们在细胞分裂过程中的有丝分裂稳定性或维持的问题，以及它们是否适合作为“表观基因组”的组成部分出现了。维持X失活显然是一种有丝分裂传递的现象，因此符合上述表观遗传学的定义，但细胞周期中组蛋白乙酰化的动态瞬时变化不符合这一定义。

杰夫·曼建议我们需要引入另一个术语，如“模因遗传学”。模因遗传学将明确区分“无法用DNA序列变化来解释的有丝分裂和/或有丝分裂遗传基因功能变化的研究”与其他表观遗传学研究。前缀memi-是“memo-epi-”的缩写，意思是“记住”什么是“结束”。

我们真的需要另一个术语吗，或者我们可以不断地改变定义吗?我们希望表观基因组做什么?当我们发现它的功能比我们想要塞进去的盒子更广的时候，我们会怎么做呢?我更喜欢表观基因组是一个自适应的多组分细胞器的概念，而且我很乐意用“表观基因组”这个术语来涵盖所有影响DNA功能的现象/机制。

艾德里安·伯德(Adrian Bird)将表观遗传学描述为染色体区域的结构适应，以记录、发出信号或使改变的活性状态永垂不朽(Bird 2007)。表观基因组的各个组成部分相互作用，类似于信号通路，似乎存在相当多的串扰。一个有丝分裂遗传的成分可能影响一个瞬态成分。例如，在非遗传的DNA甲基化中具有等位基因差异的印迹位点也可能在细胞中产生差异的瞬时组蛋白修饰，从而导致印迹等位基因的异步复制。

比语义学更重要的问题是，表观遗传因素是否真的能够独立于DNA序列而成为疾病的驱动因素。我们在癌症中看到的甲基化变化是由于附近序列的基因突变导致的吗?这些基因突变被认为是引导和补充了甲基化机制，还是由于甲基化机制中的突变导致的?几项癌症研究已经确认了驱动肿瘤发生的基因突变。

很少有证据表明异常的DNA甲基化是癌症的驱动因素。最近的一份报告对瘤亚型(中枢神经系统肿瘤,通常表现为肿瘤在儿童后脑)表明,A型后窝室管膜瘤没有可能是潜在的驱动突变的反复发生的DNA突变，而是有几个基因是高甲基化和沉默的。

许多CIMP (CpG island methylator表现型)基因是Polycomb PRC2靶基因，已知在未分化的胚胎干细胞中沉默以防止分化。这些结果指出胚胎癌的表观遗传起源可能是通过PRC2介导的分化抑制。这些结果也符合一个有指导意义的假设，即胚胎干细胞中的PRC2靶基因被指定用于在癌症中获得DNA甲基化。

表观基因组分析显示，DNA甲基化和polycomb标记H3K27me3主要是相互排斥的，这表明这两个沉默标记之间存在一种拮抗关系。去除DNA甲基化会导致PRC2和H3K27me3在之前的DNA甲基化位点的积累。然而，PRC2的缺失和H3K27me3的减少对DNA甲基化没有相互作用。最近，由Reddington、Sproul和Meehan撰写的一篇洞察和展望文章提出了几种机制，通过这些机制，polycomb和DNA甲基化之间的相互作用可以重新编程癌症中的基因表达——包括启动子的表观遗传转换和DNA低甲基化后H3K27me3基因块的积累。

一部分BWS和TDN患者在基因组的多个印迹位点存在低甲基化(HIL)。在这些疾病中，可以检测到一种共同的甲基化紊乱模式，并在ZFP57和NLRP2中发现潜在的基因突变;在其他情况下，原因仍然不明。MacKay小组最近的一项研究对没有ZFP57和NLRP2突变的TND和BWS的HIL患者进行了分析，发现这两种综合征的印迹基因与低甲基化之间存在重叠，并进一步确定了另外三个候选的印迹基因区域。这些结果突出了影响跨印建立的其他因素的存在。

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