临床实验结果喜人！NEJM 揭示新型四价登革热疫苗有效性可达 80.2%
2019 年 11 月 6 号，世界前十药企的日本制药巨头武田药品 (Takeda) 的团队在 The New England Journal of Medicine 发表了题为《Efficacy of a Tetravalent Dengue Vaccine in Healthy Children and Adolescents》的论文，介绍了他们所研发四价登革热疫苗 TAK- 003 的大规模随机双盲临床实验结果1。
该研究是针对所有四种登革热亚型设计的疫苗，TAK- 003 在随机双盲临床试验中展现出来极高的有效性。有希望改变 36 亿受影响人群对于该病无安全疫苗可用的现状。
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文章亮点
1、研究人员使用灭活 DENV- 2 病毒作为疫苗的「骨架」，通过向其中插入其他三种亚型的基因来达到四价的目的。
2、对于所有病毒亚型的综合有效性为 80.2%，远高于此前登革热四价疫苗 Dengvaxia 的 60%。
3、该疫苗对 DENV- 2 的有效性高达 97.7%，对于 DENV- 1 和 DENV- 3 的有效性分别为 73.7% 和 62.3%。对于 DENV- 4, 由于样本量较小未能得出有效结论。
4、因为 Dengvaxia 的经验，该研究对感染过登革热（seropositive）和未感染过登革热（seronegative）的接种者进行了区分。以排除类似于 Dengvaxia 在 seronegative 接种者身上的潜在风险。
主要研究内容
来自多国的研究人员对在亚洲和拉丁美洲 8 个登革热疫情严重的国家向两万名 4 岁到 16 岁的青少年进行了实验。其中三分之二的参与者接种了实验组疫苗 TAK- 003, 而另外三分之一接种了安慰剂。
大部分参与者接种了 2 次，间隔三个月。其中女性比例为 49.5%，以消除性别差异。受试者接种后在不同的时间点被抽取血样以检测登革热病毒感染情况。
有效性：
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接种疫苗的安慰剂组在一年内的登革热的发病率为 2.5%，而实验组为 0.5%，下降了 80.2%。
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对应到各种病毒亚型则分别为 DENV- 1 (73.7%)、DENV- 2 (97.7%)、DENV- 3 (62.6%)，DENV- 4 (63.2%)。但由于 DENV- 4 的总感染案例在实验组和对照组分别为 3 例和 4 例，其结果并不可靠。
对于接种前感染过登革热的接种者（seropositive），其有效率为 82.2%，对于接种前未感染过登革热的接种者（seronegative），其有效率为 74.9%。
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从需要住院的重症登革热发病率来看，接种过疫苗的接种者因为重症登革热住院的几率下降了 95.4%，进一步证明了疫苗的有效性。
安全性：
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实验组和对照组出现严重不良反应的概率分别为 3.1% 和 3.8%，没有出现明显的差别。实验过程中也没有出现与疫苗有关的死亡案例，初步证明该疫苗是安全的。
TAK003 的由来
全世界杀死人类最多的生物是蚊子。据统计，全世界每年有 100 万人因为蚊媒疾病死亡。
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登革热（Dengue Fever）是全世界影响范围第二大的蚊媒疾病，主要由伊蚊传播。因为发病时痛入骨髓，又被称为骨痛热症。
超过全世界总人口的百分之四十，约 36 亿人生活在登革热流行的地区。而且由于全球变暖，登革热是现在扩散最快的蚊媒疾病。
在过去 50 年中，登革热发病数增长了 50 倍。在 1970 年，全世界只有 9 个国家遭受过严重的登革热疫情。而现在，全世界超过 100 个国家都发现了登革热感染的案例2。
据估计，全球每年有 5000 万到 4 亿人感染登革热，大多数感染者不会有明显症状或者有普通感冒症状，有 50 万人会经历更加严重的症状，以至于需要住院输血。每年有 2 万人因为登革热死亡3。
2011 年受登革热影响的国家和地区3
图片来源：Clinical Epidemiology
不幸的是与排名第一的蚊媒疾病疟疾不同，世界上没有好的治疗登革热的手段。预防登革热的方法也极其有限。
患登革热的病人会出现突然的高烧，剧烈的头疼以及全身性的皮疹。更加难以忍受是关节以及肌肉的疼痛，这也是「骨痛热」的由来。
高烧退去后，部分病人会经历血浆蛋白渗出，这可能会导致体液堆积在胸腹腔后造成低血压休克，也可能会导致严重出血致死。
四种登革热病毒亚型的分布4
图片来源：Nature Reviews Microbiology
登革热的病毒有四种亚型，DEN 1 - 4，四种亚型都在全世界范围内广泛分布4。
感染一种后会对该种病毒终身免疫。可当病人再次感染其他亚型时，其症状会更加严重，甚至可能导致患者的死亡，这种现象称为 Antibody-Dependent Enhancement（ADE）。
如果只针对一种亚型设计疫苗，该疫苗产生的抗体会让其他亚型感染的症状变严重，所以登革热疫苗的研发面临着巨大的安全性挑战。
2015 年，赛诺菲与菲律宾总统许渐华在巴黎达成一致，让菲律宾成为了第一商业化使用赛诺菲开发的四价登革热疫苗 Dengvaxia 的国家。随后的几年内，有上百万儿童接种了 Dengvaxia。可随后该疫苗爆出安全性问题，有 600 人因为接种疫苗死亡。
赛诺菲在 2017 年 11 月 29 日发表声明，将其归咎于 Dengvaxia 对从未感染过登革热症（seronegative）的儿童有着极高的风险，随后菲律宾中止了 Dengvaxia 的接种计划。
Dengvaxia 的有效性仅为 60%，剩下的 40% 的接种者很可能暴露在由于 ADE 导致的更高的风险之中。Dengvaxia 也因此饱受批评。
尽管如此，由于日益严重的登革热疫情与其无药、无疫苗可用的境况。各国陆续硬着头皮开始使用 Dengvaxia，连 FDA 也在 2019 年批准了 Dengvaxia 在其境内的登革热疫区使用。
学界也在试图寻找更高效和安全的疫苗。这正是 TAK003 的由来。
面临质疑
尽管有效性和安全性喜人，由于 Dengvaxia 的前车之鉴，多名流行病学家对 TAK- 003 的安全性表示关切。
Science 在 11 月 6 号发表评论文章，在承认其有效性的同时，也再次重申了登革热疫苗的安全性问题。
图片来源：Science
评论指出，疫苗对未感染登革热的疫苗接种者的保护性低于感染过的接种者，而且他们因为未知原因对 DENV- 3 没有抵抗性，这一些问题都非常的奇怪。
此前一直反对菲律宾政府推广 Dengvaxia 的，来自菲律宾大学的儿科医生 Leonila Dans 指出「我们得看到研究的完整报告才能确认 TAK003 的有效性是否是持久的，而且我们也要保证它是安全的」。
由于 Dengvaxia 带来的阴影，TAK- 003 的上市之路将会更加困难。Takeda 也计划用总计 4.5 年的时间来进一步验证 TAK- 003 的效果和安全性，因为之前 Dengvaxia 的风险是在大规模投入三年后才显现出来。
值得庆幸的是，Takeda 表示他们已经获得了更长时间实验的数据，且实验结果与论文中发表的保持一致。
这些新数据将会在 11 月 23 号的 American Society of Tropical Medicine & Hygiene 年会上展示。届时，决策者将再次在该疫苗带来的好处和其潜在的风险之间做出选择。
毕竟，世界上并不存在完美的药物……
参考文献：
1.Biswal S, Reynales H, Saez-Llorens X, Lopez P, Borja-Tabora C, Kosalaraksa P, Sirivichayakul C, Watanaveeradej V, Rivera L, Espinoza F, Fernando L, Dietze R, Luz K, Venâncio da Cunha R, Jimeno J, López-Medina E, Borkowski A, Brose M, Rauscher M, LeFevre I, Bizjajeva S, Bravo L and Wallace D. Efficacy of a Tetravalent Dengue Vaccine in Healthy Children and Adolescents. New England Journal of Medicine. 2019.
2.Dengue control World Health Organization.
3.Murray NEA, Quam MB and Wilder-Smith A. Epidemiology of dengue: past, present and future prospects. Clin Epidemiol. 2013;5:299 - 309.
4.Guzman MG, Halstead SB, Artsob H, Buchy P, Farrar J, Gubler DJ, Hunsperger E, Kroeger A, Margolis HS, Martínez E, Nathan MB, Pelegrino JL, Simmons C, Yoksan S and Peeling RW. Dengue: a continuing global threat. Nat Rev Microbiol. 2010;8:S7 -S16.
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