通过羊驼抗体治疗帕金森病的潜力

2019-11-15

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今天发表在《BMC生物学》杂志上的一项研究报告称，从羊驼获得的纳米体(本质上是微型抗体)可能会在帕金森病的治疗中得到应用，因为纳米体可以与被称为低聚物的有害蛋白质团结合，从而中和毒性并帮助防止细胞死亡。这里告诉我们更多的是论文Erwin De Genst和Marija Iljina的两位作者。

阿尔茨海默病和帕金森氏病等使人衰弱的疾病是当今世界主要的医学挑战之一。据估计，全球有超过4000万人患有痴呆症，预计到2050年，这一数字将增加两倍。尽管人数迅速增加，我们的经济和社会负担日益加重，但目前还没有有效的治疗这些毁灭性疾病的方法。分子机制

阿尔茨海默病和帕金森病是一类更大的疾病，其特征是特定疾病相关蛋白的错误折叠和聚集。其他值得注意的代表包括II型糖尿病、亨廷顿病和运动神经元疾病ALS。

这些疾病的潜在分子机制是蛋白质聚集，最终在宏观上看到由纤维样结构(通常称为淀粉样蛋白)束组成的固体聚集蛋白沉积。帕金森病淀粉样蛋白沉积主要由α-突触核蛋白组成，其在活体脑组织中的病理沉积与大范围的细胞死亡和神经炎症有关。

然而，我们知道，最高的毒性和最强的导致细胞死亡的能力与α-突触核蛋白的小聚集有关，称为低聚物，是在聚集过程的早期形成的。这些小的寡聚物具有高度的流动性，非常粘稠，并能积极地干扰关键的细胞过程。

治疗战略

在过去十年中，大量的药物发现工作集中在针对疾病相关蛋白的天然和聚集形式的抗体的开发上，针对α-突触核蛋白的抗体目前正在世界范围内进行临床试验。

一个潜在的有希望的治疗策略是寻找能够结合最有害的低聚物并中和其毒性的抗体。然而，蛋白质低聚物的研究在实验上是具有挑战性的，因为这些物种通常存在于低浓度，存在于大小范围内，具有不同的相互转化结构，因此具有毒性。

我们的实验室之前通过开发单分子荧光显微镜来详细研究α-突触核蛋白的瞬态和毒性低聚物，从而解决了低聚物表征的实验挑战。

骆驼派生纳米抗体

在我们目前发表在《BMC生物学》上的研究中，我们将单分子荧光技术与多种生物物理检测相结合，以了解一类新型治疗分子，即纳米体对α-突触核蛋白聚合的影响。

从羊驼中提取的纳米体只包含传统抗体的一小部分(单个域)，但具有完全的抗原结合能力，最近在许多由蛋白质功能障碍引起的疾病中显示了作为结构工具和治疗剂的巨大潜力。

我们发现与α-突触核蛋白分子结合的纳米体能够减缓其聚集反应。此外，我们的单分子实验结果表明，纳米体能使α-突触核蛋白从有毒的低聚物迅速而持久地构象转变为毒性较小的低聚物。

在纳米体的推动下，这种低聚物的结构重新排列，导致细胞死亡显著减少，活性氧的产生减少，细胞检测中促炎细胞因子的释放减少。

纳米体的这种新机制可能会产生重要的结果;也就是说，这些分子有可能通过α-突触核蛋白的有毒低聚物，将聚集物转化为良性的、易于降解的物质，从而阻止疾病的传播。这种以前不为人知的抗体样分子的作用模式在免疫治疗的发展中可能特别重要。

然而,这些纳米抗体尚未进行动物测试,仍有待解决的一个关键障碍,与所有其他免疫抗体治疗方法的效率是通过血脑屏障,尽管一小部分已知抗体克服这个障碍,这可能足以产生治疗效果。

其他有希望的方法正在开发中，可以增强抗体和其他蛋白质的传递到中枢神经系统。因此，我们最近的发现可能会促使进一步研究纳米体在帕金森病免疫治疗和相关蛋白沉积疾病中的应用。