Nature 子刊揭示运动可通过影响造血干祖细胞的活性来抑制外周炎症细胞的生成

当前，尽管心血管疾病的疗法发展迅速，但在全球范围内，动脉粥样硬化及其并发症患者的数量却在持续上升。其中，生活方式的改变，包括不健康的饮食，低体力活动和肥胖等是导致了这一全球流行病的重要原因。

虽然当前的治疗策略改善颇多，但仍有很大一部分动脉粥样硬化患者发展为心肌梗塞、中风、心力衰竭或肢体缺血等症状，严重威胁患者的生命。

先前的很多研究揭示，炎症是导致上述危险的重要内在分子机制，引起动脉壁炎症的细胞主要为白细胞，特别是巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞，这些白细胞均来自于造血干祖细胞（HSPCs）。在某些细胞因子及生长因子等信号的作用下，HSPCs 可能通过加速细胞增殖而增加白细胞的产生。

众所周知，久坐的生活方式是心肌梗死的一个危险因素，而体育活动似乎可以预防心血管疾病，但其中的内在机制仍不清楚，尤其是体育运动是否及如何影响整个造血活动仍然有待研究。

2019 年 11 月 7 日，来自哈佛医学院研究团队在 Nature Medicine 发表了题为《Exercise reduces inflammatory cell production and cardiovascular inflammation via instruction of hematopoietic progenitor cells》的研究论文。

该研究揭示了体育活动可以通过调节 HSPCs 的微环境，从而改变 HSPCs 的特性以减少炎症性白细胞的生成。

图片来源：Nature Medicine

主要内容

该团队首先设计了两组小鼠实验（模拟「久坐」组和运动组），6 周后检测其造血系统中各细胞类型的数量。

通过流式细胞术及 BrdU 的分析发现，造血干祖细胞 (LSKs) 和多潜能造血祖细胞（MPPs）在运动组的增殖情况显著弱于「久坐」组（下图 b/c）。同时，各系血细胞的数量在运动组也显著低于「久坐组」（下图 d）

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接下来，研究人员将目光聚焦于各类白细胞，他们发现各种类型的白细胞在运动组都显著低于「久坐」组（下图 i/j）。

「久坐」组小鼠血液中白细胞水平较高，这也表明，如果缺乏体育活动，机体会增加全身白细胞供应，从而在一定程度上增加了患心血管疾病的风险。

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为了研究体育活动如何改变白细胞的供应，工作人员首先对影响 HSPC 活动的造血微环境进行探索，他们发现 HSPC 静息相关基因 Cxcl12, Vcam1, Kitl 及 Angpt1 在运动组显著增高（下图 a/b/c）。

那究竟是所有微环境细胞均发生了该改变，还是其中的某种细胞发生了 HSPC 静息相关基因高表达的变化？

在随后的研究中，他们发现只有瘦素受体阳性 (LepR+) 的基质细胞发生了该改变（下图 d），而其他基质细胞并未发生改变。

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随后，研究人员发现在运动组老鼠的内脏组织表达及分泌的瘦素显著减少（下图 e/f/g），这使得研究者想到：运动引起的造血功能改变可能是由于脂肪组织来源瘦素的减少。

为了验证这个猜想，他们通过外源加入瘦素，以观察白细胞数量的变化。他们发现，在增加了瘦素之后，运动组老鼠的白细胞会上升到和「久坐」组老鼠一样的水平（下图 h）。

因此，他们得出结论：运动通过减少脂肪组织瘦素的产生来抑制造血。

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上述的实验证明了运动可以通过减少脂肪组织瘦素的产生来抑制造血，那运动产生的这种效应会持续多久呢？

为了回答这个问题，研究人员设计了下述实验（下图 a），发现运动停止后，体内白细胞的数量及 HSPC 的增殖会有所增加，但是仍低于「久坐」组。

这些结果表明，对运动的适应在造血干祖细胞中存在短期记忆效应，为了验证这个假设，研究人员进行了移植实验，发现由运动组老鼠贡献的白细胞比例显著低于「久坐」组，在一定程度上验证了上述假设。

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那这种短期记忆效应是由什么造成的？

研究人员首先想到了表观遗传分子，所以进行了 ATAC-Seqs，初步数据结果显示 LSKs 的大多数 ATAC-seq 峰位于启动子区域 (下图 i)，并且靠近转录起始位点（下图 j）。

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通过对不同组的染色质可及性进行分析发现，在「久坐」组，增殖相关基因 Mki67 在开放程度增加（下图 m），揭示其增殖能力的加强，但是在运动组呈现较弱水平，并且在运动休息后仍然保持较低水平。

另外，差异基因的富集分析结果也显示，运动组 LSKs 染色质可及性明显降低的基因主要富集到转录和细胞周期调控的通路上（下图 n）。

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以上的研究结果显示运动可以减少循环中的白细胞，但机体感染的清除则依赖于白细胞供应，因此研究人员想知道运动造成的相对白细胞减少是否会使宿主面临更大的感染风险？

为此，他们向小鼠腹腔内注释 LPS，23 小时后检测机体应答感染刺激的能力。结果显示，运动组的各类细胞数量显著高于「久坐」组（下图 b/c/d），并且在盲肠结扎和穿刺以使小鼠患败血症时，运动的小鼠的死亡率明显低于不运动的小鼠（下图 h）。

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最后，研究人员将目光转移到临床心血管患者身上，在两个独立的临床队列中（CANTOS 和 Athero-Express），可以观察到整体白细胞数量的减少和瘦素水平的下降。结合在小鼠中获得的数据表明，体育活动对心血管患者的瘦素水平和白细胞增多存在有益的影响。

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综上，研究人员通过设置小鼠实验发现运动可以抑制 HSPC 的活性并最终影响白细胞的数量。

进一步的探索揭示是由于运动可以减少机体瘦素的水平，进而促进骨髓微环境中瘦素受体阳性基质细胞分泌 HSPC 静息调控相关的基因并最终抑制了 HSPC 的活性（下图）。

同时，机体白细胞水平生成能力的下降可以使得外周循环中炎性白细胞的数量减少，进而减少心血管疾病的炎症情况，改善预后。

总而言之，体育活动可以通过影响 HSPC 的特征来减少炎症细胞的产生并可改善心血管疾病的预后，为治疗及预防心血管疾病提供了新的思路和视角。

图片来源：Nature Medicine

文章亮点分析

体育运动对造血干细胞及造血系统的研究早有报道，体育运动在心血管疾病的防治中所发挥的作用更是众所周知的。但是，依靠造血干细胞的活性将运动与心血管疾病联系起来的研究尚未有报道，这也是本文章的一个重要创新点。

同时，本研究不但发现运动可增加 HSPC 的静息状态，从而产生更少的炎性细胞，进而缓解或改善心血管炎症的发生，而且还发现体育运动并不会减弱机体受到炎性刺激后的急性造血过程。运动「塑造」的这种 HSPC 会依据机体的不同状态来发挥不同的功能，也是本文的亮点之二。

亮点之三，在机制层面上发现，运动可以减少脂肪组织中瘦素的产生，从而增加了骨髓微环境中瘦素受体阳性基质细胞对 HSPC 静息的促进作用。其实，这也证明了骨髓微环境细胞的异质性，即特定细胞类型发挥特定功能。

参考文献：

1.Vanessa Frodermann, A.R. et al. Exercise reduces inflammatory cell production and cardiovascular inflammation via instruction of hematopoietic progenitor cells. Nature Medicine (2019).

2.Ridker, P. M. et al. Anti-infammatory therapy with canakinumab for

atherosclerotic disease. N. Engl. J. Med (2017).

3.Nahrendorf, M. & Swirski, F. K. Lifestyle efects on hematopoiesis and

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4.Asada, N., Takeishi, S. & Frenette, P. S. Complexity of bone marrow

hematopoietic stem cell niche. Int. J. Hematol (2017).

5.Arnett, D. K. et al. 2019 ACC/AHA guideline on the primary prevention of cardiovascular disease: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on clinical practice guidelines. J. Am. Coll. Cardiol (2019).

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