与凯瑟琳·罗德教授的问答

在2019年INSAR的主题演讲之前，我们与凯瑟琳·罗德教授讨论了她的研究。

今年的国际自闭症研究学会（INSAR）年会将于5月1日至4日举行。会议开幕时将发表一个主题演讲，题为“编码和非编码区域的新变化：我们可以从凯瑟琳·罗德教授关于病因途径的数据中学到什么”。

罗德教授是卡内基梅隆大学（Carnegie Mellon University）的副教务长兼统计学和计算生物学教授。除了获得2013年珍妮特·L·诺伍德奖、1997年科普斯·斯内德科奖和总统奖外，她迄今已发表了275多篇论文。

谢谢你抽出时间和我们说话。你的研究主要是基于统计遗传学。你能解释一下你的专业领域在哪里，以及统计遗传学如何应用于自闭症研究吗？

凯瑟琳·罗德教授：作为一个统计学家，我自然相信统计推理几乎可以应用于任何数量问题。关于孤独症的研究有很多开放的定量问题。我的专业领域是统计建模、高维推理和机器学习。

虽然可以为许多问题找到现成的工具，但我相信仔细建模是获得几乎所有统计问题的最优解的第一步。在我看来，解决方案是最优的，如果它满足三个约束条件：1）模型接近生物过程的关键特征；2）它提供了关于正在调查的问题的有力推论；和3）该方法对不可避免的违反模型假设的鲁棒性。

大多数遗传问题涉及大量变量：例如，基因组中数百万个单核苷酸多态性（snp）和数万个基因。解决这些问题需要高维推理工具，其中最熟悉的是主成分分析，但其他更灵活的工具可以提供改进的推论。机器学习工具是解决遗传研究中高维问题的理想工具。

最后，良好的统计工作总是伴随着对所调查的科学问题的良好理解。我的大部分工作是与匹兹堡大学医学院伯尼·德夫林博士合作完成的。伯尼是遗传学和统计学方面的专家，在这些方法和应用之间架起了一座桥梁。

你能告诉我们你在INSAR 2019年年会上的主题演讲吗？

凯瑟琳·罗德教授：从头变异为发现孤独症谱系障碍（ASD）的危险因素和基因提供了一条强有力的途径。最近，孤独症测序协会发布了一份手稿，其中我们鉴定了102个风险基因，一些是新的，另一些则有比以前更有力的证据。有机会接触到这些大量的危险基因是令人兴奋的，但就他们自己而言，一个基因列表并不能提供对ASD病因的深入了解。因此，我们探索了几种途径来了解这些基因和突变如何、在何处以及何时可能产生最大的影响。

单细胞和体RNA序列数据提供了ASD危险基因突变对哪些细胞类型影响最大的信息。共表达网络识别共表达的危险基因簇，这些基因与危险中的未成熟神经元有关，并将神经祖细胞向神经元的转变作为ASD非典型神经发育的一个潜在来源。

或者，对破坏蛋白质相互作用的从头突变的评估提供了蛋白质层面的见解，揭示了哪些基因-基因相互作用被破坏，并识别了被破坏的相互作用网络中的中心基因。我们面临的一个重大挑战是如何将从转录中获得的信息与我们从蛋白质结构域中获得的结果相协调。事实上，虽然我们经常通过共表达来研究基因相互作用，但基因产物通常是在蛋白质水平上相互作用的。然而，蛋白质数据无法用于身体的特定发育时期或区域，这限制了它在我们理解时空动力学的探索中的有用性。在主旨演讲中，我将尝试融合转录和蛋白质相互作用网络的见解，以获得对ASD病因的更多理解。

我还将简要介绍一个令人兴奋的新领域，即全基因组测序结果如何表明启动子区域的新突变，以进化和功能特征为特征，有助于自闭症。

今年你最期待在INSAR上看到什么？

凯瑟琳·罗德教授：我的工作集中在发现风险基因及其作用机制上，所以我总是对这些发现在实践中能做些什么最感兴趣。吸引我眼球的是“新的治疗方法（基因、蛋白质或RNA靶向疗法）”和“ASD的药物发现和发展”。

你在过去发表过三篇关于分子孤独症的文章。你能给我们一些关于其中一个的背景资料吗，并告诉我们为什么这些发现对这个领域很重要？

凯瑟琳·罗德教授：让我告诉你关于2012年克莱等人。文章，因为它涉及我将在INSAR小组会议上介绍的工作：“分子遗传学：孤独症的基因和基因组发现：从SNPs到外显子和基因组”。

在那篇论文中，我们得到了自闭症遗传力的最佳估计值，该估计值可归因于当时的常见变异。先前的估计低估了这种遗传力，因为研究在估计中使用的是基于家庭的样本，而不是无关的对照。我们后来在Gaugler等人（2014）的文章中建立了这一发现，其中我们表明，ASD的大部分遗传力是由小效应的常见变异解释的。

在INSAR小组会议上，我将进一步研究这一系列，以表明虽然罕见的变异会带来风险，但罕见的新发变异和遗传变异都是在共同变异遗传负荷的背景下起作用的，这种负荷占ASD负债的最大部分。即使在携带罕见的高破坏性变异的个体中，也有确凿的证据表明存在大量的共同风险变异，这一结果与一些流行的观点背道而驰。

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