衰老和复杂的免疫系统

为什么我们的免疫系统会随着年龄的增长而恶化？发表在《基因组生物学》上的一项新的小鼠模型研究探索了一种假说，即称为B细胞的特殊免疫细胞的前体中基因调节的改变导致它们随着年龄的增长而下降。这项研究发现，衰老会影响一些基因，这些基因参与与生长和增殖相关的途径，使这成为了解衰老和免疫系统的重要一步。

由于医疗、营养和生活方式条件的改善，寿命在几个世纪里翻了一番。1841年出生的女婴有望活到42岁：2016年出生的女婴有望活到83岁。人们比以往活得更长，老年人比以往更健康。

然而，健康寿命的增长并没有跟上寿命的增长。人口老龄化带来了重大的经济、健康和社会挑战。为了克服这些挑战，我们需要了解衰老的过程，并利用这些知识来确保健康的衰老和健康的晚年生活。

随着年龄的增长，组织的年龄明显不同。例如，帕特里克40岁的时候头发就开始变白了（安妮的头发还是很白的，看看我们的照片），50多岁的时候我们俩都要戴上眼镜（最近！）.

衰老影响免疫系统

在免疫系统中，发生在青春期的胸腺退化（萎缩）可能被认为是衰老道路上的第一步，比免疫系统在年龄后期普遍衰退要早得多。事实上，人们可以称年龄为获得性免疫缺陷的一种形式。

现在已经很清楚的是，老年人更容易受到肺炎等感染，而对免疫反应较弱。这种易感性表明免疫系统的适应性分支丧失了功能，而适应性分支产生的抗体是抵抗许多感染所必需的。

抗体在称为B细胞的特殊细胞中产生。产生这些细胞的途径非常复杂，包括许多前体细胞类型。这一过程的所有早期步骤都发生在骨髓中，骨髓中由造血干细胞（造血干细胞）生成专门的前体B细胞。

衰老过程强烈地影响了这些早期步骤，减少了前体B细胞的数量，并减少了这些细胞向分泌抗体的成熟B细胞的发育流量。重要的是，这降低了抗体库的多样性。

因为每个B细胞产生不同的抗体，这本质上是一个数字游戏——你拥有的B细胞前体越少，你就越不可能产生一个成熟的B细胞，有一个很好的抗体匹配你可能遇到的任何感染。

衰老与基因调控

确切地说，这些前体在老年人中数量下降的原因尚不清楚。一种理论认为，这与基因在衰老过程中的作用有关。许多基因编码蛋白质，细胞用来发挥功能的工具。其他的则是控制这些蛋白质的调节分子的编码。基因在细胞核中的包装和组织方式对它们的表达有重大影响，例如，如果它们被打开或关闭。

为了验证这一理论，我们决定探讨B细胞前体中基因表达装置和基因组结构的改变是否导致了这种下降。由于在实验条件下难以获得人骨髓，我们在与人骨髓有密切关系的小鼠免疫系统中进行了这些研究。

巴布拉罕研究所的几个小组贡献了他们的专业知识，包括彼得·弗雷泽、米哈伊尔·斯皮瓦科夫、帕特里克·瓦尔加·韦兹、莎拉·埃尔德金和安妮·科科兰的实验室。这个团队的努力产生了第一个综合性的研究，研究衰老是如何通过对小鼠骨髓中B细胞前体的基因组调控来影响基因表达的。

当我们比较年轻和老年小鼠B细胞前体中基因的表达时，我们发现衰老只影响相对狭窄的一组基因。值得注意的是，这些基因中的一些，包括长的、非蛋白编码的转录本和称为microRNAs的小调控转录本，参与了对营养状况作出反应并与生长和增殖相关的途径。

尤其是胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）信号通路中的几个关键基因在衰老的B细胞前体细胞中被下调，这是一个高度保守的调控通路，由多种细胞类型的生长激素启动。我们发现了与这种下调相关的基因组结构的变化。

我们的研究表明，基因在活跃核环境和抑制核环境之间的重新定位可能有助于基因表达随年龄的变化。这是一种不寻常的下调方法，因为正常情况下，信号通路是由胞质事件的微调（如磷酸化）调节的。

值得注意的是，过去的几项突破性研究表明，IGF途径成分的缺失或突变可以延长蠕虫、苍蝇和小鼠等几种模式生物的寿命，而基因研究也发现了人类存在这种现象的一些证据。

这可能是多种原因造成的，包括由于新陈代谢或细胞增殖减少而减少对外部压力的易感性。据我们所知，衰老小鼠中存活的B细胞是衰老细胞“自然”下调这一途径的第一个例子。

虽然我们的发现是向前迈出的一步，但仍有许多悬而未决的问题。未来的研究应该阐明我们观察到的变化在多大程度上是B细胞前体固有的，或者取决于这些细胞所处的改变环境，因为骨髓在老化过程中发生了变化。此外，我们需要了解这些变化是否有助于增强细胞的弹性或对其功能产生负面影响。

未来研究的一个令人兴奋的问题是，这些调节机制是否会在衰老过程中影响其他组织和系统。