阿尔茨海默病的人类细胞模型
一个世纪之前，有一个笑话说阿尔茨海默病的研究领域是两个准宗教团体——浸礼会教徒和重唱会教徒之间的一场战斗。这不是一个很有趣的笑话，但它确实抓住了一个事实：有些人认为β-淀粉样蛋白（Bap-tists）是阿尔茨海默病（AD）过程的重要组成部分。同时，还有其他人，tau主义者，他们认为痴呆症本质上是由纠结的病理学引起的，而对淀粉样蛋白的大量研究是错误的。
当然，这些都是夸张的描述，而且大多数人都认识到，这两种病理都是重要的，也是一个过程的一部分。事实上，这个过程有一个名字-淀粉样级联假说-我们中的一些人认为，仔细思考级联本身将是找到治疗目标的方法。β-淀粉样肽的产生究竟是如何诱导tau磷酸化和缠结形成的？
大约十年后，我们似乎对阿尔茨海默氏症的级联因素没有太多的了解，尽管在这部特别的戏剧中，演员的数量确实增加了。不再仅仅是淀粉样蛋白和tau；我们现在有多种口味的炎症、氧化应激、代谢功能障碍、胆固醇生物合成和任何其他成分，所有这些都是他们的拥护者，许多人引用大量的遗传和观察数据来支持AD的作用。
然而，尽管可能涉及到其他机制的爆炸式增长，但对广告的核心或规范过程的理解似乎回避了我们。这是为什么？
缺乏解释模型
我认为，至少有一个原因是缺乏真正的解释模型。老鼠似乎帮不了什么忙。事实上，从相当数量的具有淀粉样蛋白相关病理学的小鼠模型中观察到的最一致的结果是，它们没有显示出淀粉样蛋白级联反应的令人信服的证据。啮齿类动物的Abeta生成量没有转化为tau病理导致神经变性。
这本身就很了不起。从大脑中移除，啮齿动物的神经元似乎更容易适应，而Abeta确实会诱导一些tau磷酸化和突触丢失，它肯定会杀死细胞。但这需要大量的肽来完成，任何使用过阿贝塔肽的实验室都知道这个实验范式有多多变。
由于既没有动物也没有淀粉样级联的细胞模型，难怪研究人员开始转向别处。这不仅是意料之中的事，也是件好事。现在是时候在隐喻和字面的显微镜下，实验方法和途径都多样化了。然而，可以说，缺乏的不是我们对机制的理解，而是我们的模型。
关注人类神经元以获得更好的模型
Ochalek和他的同事们的论文可能是一个迹象，表明这种情况可能会发生怎样的变化。从诱导多能干细胞（iPSCs）产生的人类神经元可能是更好的AD模型，这是一个很大的希望。如果Alzheimer's是一种几乎完全属于人类的疾病，就像我们最近争论的那样，那么把我们的精力集中在人类神经元上，以及试图理解为什么啮齿动物和其他动物看起来如此令人羡慕地抵制与广告有关的侮辱。
最近的研究表明，人类神经元产生的病理标志物包括淀粉样蛋白和tau相关蛋白都令人鼓舞。据报道，人类神经元的三维培养甚至显示出类似于斑块和缠结的结构，不同神经元类型的精心生成被用来探索不同神经元群体中选择脆弱性的有趣难题。
必须承认，这种来源于干细胞的模型远非完美。而终末分化的细胞具有神经元样的表型，充其量只能代表未成熟的神经元。此外，迄今为止报道的大多数研究都是关于携带APP或PS-1突变的神经元，即早发性家族性AD（fAD）的遗传变化。这种极为罕见的常染色体显性遗传病可能与常见的迟发性疾病不太一样，后者给政治家和公众带来了如此多的担忧。
这就是为什么Ochalek等人的论文如此重要的原因。在这里，他们显示来源于晚发性或散发性疾病的人的iPSCs产生增加的Abeta肽，tau磷酸化，并具有增加的tau激酶GSK3beta活性。这很了不起。这些数据首先表明，时尚的确是“普通”广告的一个变种，尽管是一个激进的变种。
其次，由于fAD细胞中GSK3活性和tau磷酸化的驱动因子与Abeta的过度产生有关，而sAD细胞也过度产生Abeta，具有相同的GSK3活性和tau激酶，因此可以推断确实存在淀粉样级联反应，并且在两种细胞类型中都是活性的。
第三，也是最重要的一点，如果上述情况属实，那么这就是——第一次——我们现在有了一个模型，在这个模型中，我们可以剖析，当然也可以寻求策略来破坏这一级联关系。
进一步研究
这项工作现在急需复制和推广。只研究了10个人的细胞，这些细胞有代表性吗？所有的sAD衍生神经元与对照组和fAD神经元有区别吗？iPSC生成和终端区分的协议有什么不同吗？这里使用的方案将细胞老化到70天-有没有方法可以加速这一过程并扩大实验规模，同时也保留这里观察到的表型？其他实验室会用同样的细胞系和其他细胞系来复制这些发现吗？
一如既往，问题越多，答案越多。但尽管如此，这项工作是非常令人鼓舞的。除了复制的关键问题外，从具有良好特征的研究参与者中创建用于iPSC生成的银行单元将是一个非常好的主意。我们最近报道了一个由20多个人组成的群体的非常深入和频繁的表型，作为一个更大的试验的一部分，这项试验本身就是英国MRC-Dementias平台的一部分。阅读Ochalek等人的著作。我很高兴我们的实验室里有iPSC衍生的神经元慢慢成熟，我期待着看到我们能否在这些细胞中复制他们的一些观察结果。我敢肯定其他人也会这么做。
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