母亲环境对婴儿DNA的影响

最近发表在《基因组生物学》（Genome Biology）上的一项研究表明，一个抑癌基因是一种对环境有反应的人类等位基因，并且表明母亲在怀孕早期的营养可能会影响其孩子的DNA甲基化。在这里，我询问了这项研究的共同作者，伦敦卫生与热带医学院的马特·西尔弗和贝勒医学院的诺亚·凯斯勒，更多关于他们的发现。

你能简单解释一下什么是个体间的表观遗传变异吗？

表观遗传学是研究基因组的稳定变化，这种变化可以影响基因的表达，但不涉及基础DNA序列的变化。在我们的研究中，我们关注DNA甲基化，这是一个主要的表观遗传标记，可以影响基因表达潜能，并与各种疾病和衰老有关。

特别是，我们寻找个体间表观遗传变异的基因组区域，其中DNA甲基化在个体内的不同组织中是一致的，但在不同个体中表现出变异性。为了量化这一点，我们开发了一种称为系统个体间变异指数（SIVI）的新算法，并在跨越人类基因组的600多万个区域进行了计算。

高siv表明一个个体在其体内的不同组织中具有相似的DNA甲基化状态，另一个个体在其组织中也具有一致的DNA甲基化，但两个个体之间的DNA甲基化水平不同。

你的研究有什么重要发现？

利用这一SIVI筛查，我们确定了一个基因vtna2-1，作为人类的“亚稳态等位基因”，并利用另一个独立的全基因组筛查，我们进一步证明了婴儿在这个基因上的DNA甲基化与怀孕期间的母体环境有关。

目前人们对表观遗传亚稳态现象非常感兴趣。要被认为是一个亚稳定的等位基因，在早期胚胎原肠胚形成之前必须发生一个随机过程，导致组织间一致的或“系统的”甲基化。

由于这个过程的随机性，亚稳态等位基因甲基化的个体间变异是由概率决定的，而不是由遗传差异决定的。为了排除基因对VTRNA2-1甲基化的影响，我们寻找SNP效应。

snp是单核苷酸多态性，或在一对DNA碱基上的突变。vtna2-1基因周围缺乏SNP相关的甲基化效应，表明甲基化的系统个体间变异不是由遗传学介导的，使vtna2-1成为真正的亚稳态等位基因。在没有遗传效应证据的情况下，其他表现出最大系统个体间变异性的基因组区域被列入候选亚稳态等位基因的候选名单，这将有助于指导我们和其他人的未来研究。

利用研究中冈比亚婴儿母亲血液中测定的生物标记物，我们发现在怀孕期间母亲的核黄素（维生素B2）和蛋氨酸水平较低，这与婴儿体内低甲基化VTRNA2-1的几率较高有关，而低水平的二甲基甘氨酸对应降低了低甲基化的机会。这些生物标记物通常在两个季节之间出现在不同的水平，表明营养可能是影响受孕季节的一个驱动因素。

为什么应用两种独立的全基因组方法很重要？

我们对两个白种人的血液和毛囊DNA进行了广泛的基因筛查，使我们能够以无偏见的方式搜索亚稳态区域，换句话说，不必对这些区域在基因组中的位置做出假设。

我们在冈比亚农村婴儿中进行的第二次筛查使用了完全不同的测量技术和分析方法，以确定DNA甲基化与怀孕期间母体环境相关的基因组区域。

对我们来说，这两种独立的方法在同一个基因VTRNA2-1上融合的事实是显著的，这表明这个基因的DNA甲基化状态是在非常早的胚胎中建立的，而且这个状态可能在这个时候受到环境因素的影响。

使用来自不同样本集的其他三个组织，我们能够确认vtna2-1处DNA甲基化的跨组织一致性。值得注意的是，这两个全基因组筛查是在白种人和冈比亚人中进行的，而在其他组织中的验证是在一个亚洲队列的样本上进行的。这些效应在几个不相关的族群中很明显，这表明VTRNA2-1的表观遗传亚稳定性是人类基因组的一个古老特征。

你为什么决定研究冈比亚农村的变种？

冈比亚的气候为这类研究提供了一个独特的“自然实验”。这是一个潮湿和干燥的季节，食物的可得性明显不同，进而影响营养。英国医学研究委员会的国际营养小组在冈比亚农村有一个野外站，让我们研究这种季节性如何影响人类发育过程中DNA甲基化的建立。

此外，医学研究委员会与当地居民之间的长期关系意味着，我们能够在十年内从几十个相同的人身上采集样本。这使我们能够证明VTRNA2-1的DNA甲基化从儿童期到成年期是稳定的，为我们观察到的对健康和疾病产生终生影响的变化提供了进一步的证据。

然而，值得注意的是，由于我们的研究表明VTRNA2-1是一个亚稳态的外等位基因，分布在非洲、白种人和亚洲人之间，围产期环境可能会影响DNA甲基化在全世界各种环境和文化中的建立。

你对你的发现感到惊讶吗？

最令人惊讶的是，VTRNA2-1被鉴定为在DNA甲基化方面表现出最强系统性个体间变异的基因，并且独立地对DNA甲基化具有最强的受孕季节效应。

由于这两种分析都是在全基因组范围内，在不同的人群中进行的，为了寻找潜在的不相关效应，我们不知道这两项研究中的任何顶级基因是否会重叠。

我们还兴奋地发现，这种新的亚稳态等位基因已被其他人鉴定为与肿瘤抑制相关，并在调节免疫系统中发挥作用。我们组以前鉴定的亚稳态等位基因以前没有与表型效应相关。

VTRNA2-1是一个“非编码”RNA基因，已被确定为基因组印记。因为我们每个父母都有一个拷贝，所以有可能通过表观遗传机制关闭一个拷贝，这一现象被称为基因组印记。

一项研究的结果表明，这种基因具有多态性印记——具有基因组印记的一些效应，但显示出个体间的差异。我们这一季的受孕数据揭示了早期环境在这种多态性印记中的作用。

可能的影响是什么？

在这项研究中，我们能够证明，vtna2-1的DNA甲基化是在发育早期的一个关键时期建立的，受孕周环境的影响，包括母体营养状况；一旦建立，这些甲基化水平是持续的，至少持续十年。

因此，在vtna2-1处建立DNA甲基化似乎是‘代谢印记’的第一个例子，这是1999年首次提出的一种理论结构，它与早期营养暴露于疾病的晚期有关。令人兴奋的是，推测可能还有其他基因表现出这些影响，可能是由其他营养指标在早孕或介导的其他表观遗传机制。

这将对我们努力了解母亲的营养因素产生重要影响，这些因素可能会影响到后代的一生健康。