Science：保护好你的肝，运动让大脑更年轻的奥秘在这里！

人口老龄化已经成为全球性公共卫生问题。随着人类寿命的增长，越来越多的人受到年龄相关疾病的困扰，各种老年退行性病变的预防和治疗日益受到重视。

运动让大脑保持年轻，但是衰老导致的体质下降，以及少数人群不适宜进行运动，那么能不能解析运动是如何带来认知改善，让人们不运动也能够获得同样的益处呢？

近日，来自美国加州大学旧金山分校 (UCSF) 的 Saul A. Villeda 研究团队在 Science 发表题为：Blood factors transfer beneficial effects of exercise on neurogenesis and cognition to the aged brain^[1] 的研究性论文。

这项研究表明：经常锻炼的老鼠的血液可以使久坐不动的老鼠的大脑活跃起来，改善老年小鼠海马依赖性学习记忆的损伤，并确定这种作用来源于血液中的一种特殊的肝蛋白 Gpld1。

小编已经准备好躺着收获锻炼的好处了！
背景介绍

通过运动等系统干预措施可以逆转或延缓衰老对大脑的影响，帮助减轻与年龄有关的神经退行性疾病的发生。但老年人往往因为身体虚弱或健康状况不佳会降低一个人锻炼的能力或意愿。如果能够以药物的形式给人们提供这种运动益处将会怎样呢？

海马（hippocampus）是学习记忆的重要脑区，近年来有关成年哺乳动物海马神经发生的研究受到广泛关注 ^[2-3]。成年哺乳动物海马神经发生在正常生理条件下处于较低水平，但在特殊环境或某些病理条件下可以增强或降低。

在动物模型中，运动可以逆转老年人海马神经发生和认知功能的衰退。目前，在抗衰老领域，异龄异体共生（Heterochronic parabiosis）被广泛研究，提高老年小鼠的再生能力和认知能力 ^[4]。研究团队考虑到运动和年轻血液的影响之间的相似性，在此项研究中，研究者测试了运动诱导的循环血液因子是否能够赋予运动对老年大脑的再生和认知功能的有益影响。

研究发现系统地给予运动小鼠血浆可改善老年小鼠海马神经发生和认知功能的损伤。此外，确定了糖基化磷脂酰肌醇（GPI）特异性磷脂酶 D1（Gpld1）作为一种足以改善老年小鼠海马功能的肝源性、运动性循环血因子。
主要内容

首先，研究者表征了直接运动对老龄小鼠海马的影响。研究发现，直接运动导致老龄小鼠的神经发生增加，脑源性神经营养因子（BDNF）表达增加，并改善海马依赖性学习记忆。 但运动对老龄小鼠海马的这些影响是否可以通过施用运动诱发的循环血液因子来转移？研究者通过向老龄小鼠静脉注射运动或久坐的老龄小鼠血浆，在 3 周内注射 8 次。

研究通过免疫组织化学的方法分析了小鼠的神经发生。研究发现，在给予运动小鼠血浆后海马齿状回新生神经元含有双皮质素（DCX，被认为是未成熟神经元的经典标志物）蛋白的数量增加。

研究通过 5 - 溴 - 2 - 脱氧尿苷（BrdU）评估神经元分化。成熟分化的神经元同时表达 BrdU 和成熟神经元标记 Neun。在齿状回表达 BrdU 和 NeuN 的成熟神经元数量增加。通过 Western Blot 检测并观察到摄取运动小鼠血浆后的老龄小鼠海马表达的增加。这些数据表明，通过全身性给予血浆可以转移运动对老年海马体再生能力的有益作用。

为了进一步验证，研究使用了放射臂水迷宫（RAWM）和条件化情景恐惧范式。数据表明，运动诱导的循环血液因子可以改善老年小鼠海马依赖性学习记忆的损伤。 介导这些作用的循环血液因子是什么呢？研究通过等压串联质谱标记分析运动或久坐的小鼠血浆中可溶性蛋白的相对含量，并进行功能富集分析，将关注点落在以前与衰老，神经发生或认知没有联系的 Gpld1 上。研究发现，在活跃健康的小鼠血浆中 Gpld1 的增加。这些数据将 Gpld1 鉴定为老年小鼠中运动诱导的循环血液因子，与小鼠的认知功能具有潜在相关。

为了确定运动诱发的全身性 Gpld1 的潜在来源，研究通过对各组织 Gpld1 mRNA 表达的筛选。研究在肝脏中检测到了最高的 Gpld1 表达。并且血浆中 Gpld1 的循环水平不会随年龄的增长而变化。为了直接检测 Gpld1 对老年小鼠海马的作用，研究促使 Gpld1 在肝脏中过量表达，数据表明选择性增加肝脏衍生的全身性 Gpld1 浓度足以改善老年海马的成人神经发生和认知功能。

为进一步描述肝源性 Gpld1 的作用的中枢及外周机制。研究初步表明，GPI 锚定底物裂解下游的信号级联的系统性变化与 Gpld1 和运动的有益作用相关。通过进一步分析，发现肝脏衍生的全身性 Gpld1 的酶促活性对于其对衰老海马的作用是必要的。

然而，研究人员在运动小鼠的大脑中并没有发现多少 Gpld1，这表明它似乎没有穿过血脑屏障。相反，它促进大脑的作用可能来自于从许多类型的细胞膜中分离出某些其他蛋白质。这些释放出来的分子随后进入血液，降低炎症和凝血过程，这些过程与老年痴呆症和认知能力下降有关。Villeda 的研究小组现在 希望能找到一种类似于这种效果的药物，并将其用于身体虚弱而无法锻炼的老年人。
文章总结

运动对老年大脑的有益作用可以通过给予血液成分来传递，首次确定了肝源性 Gpld1 作为其中关键因子，并推测由于 GPI 锚定底物裂解下游的信号级联也可能参与其中。该研究很好解释了循环血液因素赋予老年人锻炼的有益效果。

目前，Villeda 实验室正全力研究 Gpld1，以搞清楚 Gpld1 究竟是如何与其他生化信号系统相互作用，最终发挥有益大脑的作用。我们也希望研究者能将这些谜底慢慢解开，为年龄相关疾病的治疗带来新的希望！