罕见疾病研究有助于我们了解治疗所有疾病的药物

最后一篇文章来自伯明翰大学医学院五年级学生杰里米·里德。就像我们之前的文章中提到的Nicholas Heng一样，Jeremy也提到了这个问题:

罕见基因疾病是如何成为我们理解整个医学的基础的?

根据欧盟的定义，“罕见”疾病是指每1万人中有5人或更少的人患病，导致5000-8000种“罕见”疾病。

大多数罕见疾病是单一基因突变的结果，根据孟德尔遗传模式传播。因此，这些疾病被称为“孟德尔病”，也被称为“孤儿病”。

相比之下，大多数常见疾病，通常被称为“复杂”疾病，往往有多因素的病因，有许多遗传变异和环境因素影响疾病发展的风险。

罕见基因疾病的研究之所以具有挑战性，至少有两个原因。首先，根据定义，患有这种疾病的患者比普通疾病的患者要少，这意味着，一般来说，很难协调统计上可靠的研究。

其次，罕见病往往不像常见病那样吸引供资机构的投资。乍一看，这可能是有道理的;为什么要把宝贵的有限资源用于研究一种结果只会影响少数人的罕见疾病，而你的投资可以用于研究一种你的发现与许多人相关的常见病呢?

在这篇文章中，我的意图是通过提出罕见病研究更广泛的益处，以及它如何影响我们对医学整体的理解，来挑战这种想法。

罕见的遗传疾病揭示了生物化学途径

在孟德尔紊乱中，我们接近于分离单个基因的表型贡献，从而简化了在复杂紊乱中发现的许多遗传影响。此外，一种具有潜在单基因病理的罕见疾病表明，所讨论的遗传变异足够重要，足以造成足够的生理紊乱，从而导致临床疾病，但它与生命相容，因此本质上是值得研究的自我选择基因。

根据观察到的受影响个体和未受影响群体之间的差异(带有野生型等位基因)，有可能推测基因及其蛋白产物是如何参与生化途径和生理过程的。

进一步的调查可以通过研究受影响个体的生物学参数来进行。收集到的知识可以帮助我们理解体内的生化途径，增强我们对正常生理和病理的理解。

罕见基因疾病对我们理解身体如何运作有重大贡献的领域的一个例子是能量平衡。先天性瘦素缺乏症是一种非常罕见的疾病，患者由于瘦素编码基因(ob基因)的错义或移码突变而无法产生脂肪因子瘦素。

该疾病为常染色体隐性遗传模式，表型为严重肥胖，继发于过度进食，伴有严重胰岛素抵抗和内分泌异常。

1994年，人们首次在一种名为ob/ob的严重肥胖小鼠品系上研究了ob基因，并克隆了小鼠基因和人类同源基因。进一步的分析显示，瘦素作用于下丘脑，抑制神经肽Y的产生。神经肽Y是神经食欲回路中的一种重要的神经递质，促进进食行为。

1997年，第一批证实ob基因突变的人类病例被报道，其表型与ob/ob小鼠非常相似。使用外源性瘦素可以显著逆转临床特征;食欲降低，脂肪量下降，对胰岛素的敏感性增加，内分泌异常得到纠正。

瘦素的故事导致了一种有效的治疗方式，即用瘦素替代少数患有先天性瘦素缺乏的人。尽管外源性瘦素并不是肥胖人群中有效减肥干预的一个例子，但瘦素的研究，以及许多其他孟德尔肥胖疾病的研究，让我们了解了超重和肥胖的潜在过程，全球估计有21亿人受到超重和肥胖的影响。

这些信息对于继续寻找解决肥胖危机的方法将是至关重要的。但是请注意，一些孟德尔疾病的研究已经导致了特定的药物靶点，这些靶点在一般人群中非常有效。

也许最好的例子就是家族性高胆固醇血症，对它的研究导致了他汀类药物的开发，这是一种抑制酶HMG-CoA还原酶以降低血液中胆固醇水平的药物。他汀类药物是现代医学中使用最广泛的药物之一。

孟德尔病通常在表型上表现为一种复杂疾病的严重形式，并经常共享潜在的病理生理机制。这意味着孟德尔条件可以作为一个简化的模型为病理生理学的更复杂的条件。

这也可能意味着，在动物身上复制孟德尔条件可以产生这种复杂条件的有用动物模型。这就允许使用可能不适合人类受试者的方法进行密切的生物学研究，以及筛选治疗效果的化合物，促进系统药理学研究。

例如，前面提到的ob/ob小鼠被广泛用作代谢综合征的模型。在小鼠中，与早发性家族性阿尔茨海默病相关的基因(老年性痴呆蛋白-1、淀粉样前体蛋白和编码tau蛋白的MAPT)的过度表达，已经形成了一个与人类阿尔茨海默病相似的有用模型;细胞内神经原纤维缠结，细胞外斑块和记忆缺陷。

罕见的遗传疾病揭示了遗传学的原理

基因编码的突变和基因表达的非编码控制都可能导致疾病，这一机制对于我们理解所有具有遗传影响的情况，乃至整个生物学来说，都是至关重要的。

由于孟德尔疾病的单基因性质，它们简化了复杂的遗传图像，促进了遗传学的研究。通过对孟德尔疾病的研究，遗传学已经揭示了很多东西，而且很可能会继续这样下去。

孟德尔疾病提出的一个关键问题是，表型变异是如何在具有相同缺陷基因的个体之间发生的，甚至是相同的突变。囊性纤维化是研究这个问题的一个好疾病，因为与大多数其他单基因疾病相比，囊性纤维化的发病率相对较高。

Blackman和他的同事调查了一组患有囊性纤维化的糖尿病患者的发病率，发现同卵双胞胎的发病率是0.73，而异卵双胞胎的发病率只有0.18。

这表明基因组的其他部分对所谓的单基因紊乱的表型有重大影响。此外，同卵双胞胎的一致性水平并不相同，这表明基因组之外的因素起了作用。

文献中数十例同卵双胞胎的病例报告进一步表明了这一点，其中只有一个双胞胎表现出孟德尔紊乱。由于同卵双胞胎在生命开始时拥有相同的基因组，这必然代表基因组的新变化或影响表型的非基因组影响。

孟德尔疾病的研究有助于阐明各种遗传机制的复杂性，如x -失活、重复不稳定性和表观遗传学等。

这些发现对传统的将遗传疾病划分为单基因孟德尔或多基因复合体的有效性提出了质疑，并呼吁将遗传疾病视为从简单疾病到复杂疾病的连续统一体。

有关遗传原理的新发现可能具有非常广泛的影响。随着个性化医疗成为临床实践的常规部分，随着我们继续解开复杂疾病背后的遗传复杂性，这将变得越来越重要。如果基于个人基因组分析的治疗是安全有效的，那么对基因变异如何表达以及最终如何影响表现型的准确理解是至关重要的。

结论

在这篇文章中，我试图表明，我们从对罕见基因疾病的研究中学到的东西，不仅适用于特定疾病的研究，而且适用于整个医学。尽管这是这篇文章的主旨，我想通过强调改变生命的研究可以为患者的罕见遗传疾病的问题，这一点不应该被忘记在讨论。

罕见病是罕见的，罕见病是常见的。疾病的流行对那些受折磨的人并没有什么安慰。因此，重要的是要优先研究罕见基因疾病，无论是为患病的个人，还是为与整个医学实践相关的更广泛的见解。

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