Cell 重磅，许雅捷团队报道：产生「鸡皮疙瘩」的机制，暗藏「生发」新方法

2020-09-02

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可能很多人都曾想过为什么我们会起鸡皮疙瘩，对于有皮毛的动物来说，起鸡皮疙瘩是有道理的：把毛发竖立起来可以隔绝空气，形成一层隔热层，使它们在寒冷的环境中保持温暖。然而，我们人类没有厚厚的皮毛，那么为什么在进化过程中它一直被保存下来呢？

2020 年 7 月 15 日，哈佛大学许雅捷团队在 Cell 上在线发表了题为 Cell Types Promoting Goosebumps Form a Niche to Regulate Hair Follicle Stem Cells 的研究成果⁽¹⁾。该研究发现引起鸡皮疙瘩的细胞对于调节毛囊和毛发再生的干细胞也很重要。

在皮肤中，收缩产生鸡皮疙瘩的立毛肌对于连接交感神经和毛囊干细胞是必不可少的。对寒冷产生反应时，交感神经在短期内收缩立毛肌并引起鸡皮疙瘩，而在长期受到寒冷刺激时，会驱动毛囊干细胞活化并促进新发生长。

图片来源：Cell

研究背景

首先我们看看鸡皮疙瘩是怎样形成的。在皮肤中，交感神经、立毛肌（APM）（间充质起源）和毛囊（上皮起源）形成三系单元。交感神经支配着 APM，APM 附着在毛囊干细胞（HFSCs）所在的毛囊隆起区域。在受到寒冷等环境刺激时，交感神经兴奋触发 APM 的收缩，引起毛发直立和鸡皮疙瘩的反应。竖立的毛发可以隔绝空气，从而形成一层用于温度调节的隔热层。除立毛外，此前尚不清楚该三系单元是否还有其他功能。

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研究内容

交感神经通过去甲肾上腺素 - ADRB2 信号直接调节 HFSCs

为了探讨基底交感神经活动是否影响神经 - APM-HFSCs 三系单元的其他两种细胞类型，作者构建了去除静止期皮肤中的交感神经的小鼠模型。交感神经切除没有引起 APM 的明显变化，但导致 HFSCs 激活和生长期进入的显著延迟。此外，作者局部应用异丙肾上腺素来提高交感神经张力，结果发现局部应用异丙肾上腺素的小鼠进入生长期较早。这些结果表明交感神经支配的丧失使 HFSCs 处于休眠状态，而交感神经张力的升高促进 HFSCs 的激活。

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那么交感神经是否是直接调节 HFSCs 的呢？通过分析 RNA-seq 和 ChIP-seq 数据集，作者发现 ADRB2 是 HFSCs 中主要表达的肾上腺素能受体。通过构建 ADRB2 条件性敲除小鼠或局部使用 ADRB2 激动剂 Procaterol，作者发现 ADRB2 的缺失抑制 HFSCs 的激活，而 ADRB2 活性的升高促进 HFSCs 的激活。进一步的 RNA-seq 实验发现，ADRB2 缺失时， HFSCs 通过下调细胞周期和代谢，上调静止调节因子 Foxp1 和 Fgf18 进入深度静止状态。

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交感神经与 HFSCs 形成突触样连接

前面研究了交感神经调控 HFSCs 的分子机制，那交感神经与 HFSCs 相互作用的细胞基础又是怎样的呢？作者通过 3D 重建图像观察发现，交感神经不仅支配着 APM，而且支配着 HFSCs。交感神经通过突触支配着平滑肌或腺体，但像 HFSCs 这样的上皮细胞并不是传统的突触靶点。鉴于神经末梢与 HFSCs 的接近以及 HFSCs 对低水平去甲肾上腺素的敏感性，作者进一步的实验发现交感神经能与 HFSCs 形成突触样连接。

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寒冷除了触发鸡皮疙瘩，还会加速毛发生长

鉴于前面的发现，作者推测寒冷反应中交感神经活动的升高可能不仅会引起鸡皮疙瘩，还可能促进 HFSCs 的激活。在冷刺激时，小鼠的交感神经活性升高，去甲肾上腺素水平也在皮肤中上调，并表现出典型的鸡皮疙瘩反应。此外，暴露在寒冷环境下的小鼠 HFSCs 提前进入生长期，从而产生新的毛发。这些数据表明，温度变化引发两种反应 —— 竖毛反应以调节温度，以及加速 HFSCs 活化以促进新毛发的产生。

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最后作者还探讨了这种三系单元在发育中是如何形成的。结果发现毛囊是该三系单元中最先形成的组织，正在发育的毛囊分泌的音猥因子（SHH）驱动了 APM 的发育，而交感神经仅在 APM 形成并成熟后才支配 HFSCs。（这里不得不感叹一下这篇 Cell 文章工作之细致详实）

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研究总结

该研究发现交感神经与 HFSCs 形成突触样结构，通过去甲肾上腺素直接调节 HFSCs，而 APM 维持着交感神经对 HFSCs 的支配。通过这三种细胞类型的连接，在受到寒冷刺激时，不仅会产生鸡皮疙瘩，还会激活 HFSCs 来促进毛发新生与生长。

说到这里，有些脑洞比较大的小伙伴可能会想到「把自己的头冻一冻防秃头」，目前还不敢说这样做是否真的有用，但请先注意别把自己冻感冒了哦～

总的来说，该研究揭示了交感神经系统和一个非传统目标之间相互作用的细胞和分子机制，为研究这种相互作用的潜在广泛功能开辟了新的研究思路。

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本文的通讯作者许雅捷博士还表示：「我们生活在一个不断变化的环境中。由于皮肤总是与外界接触，它使我们有机会研究人体干细胞利用什么机制来整合组织产生和不断变化的需求，这对于生物体在这个动态世界中蓬勃发展至关重要。」在未来，研究人员将进一步探索在稳态和伤口愈合等修复情况下，外部环境如何影响皮肤中的干细胞。

延伸阅读

许雅捷（Ya-Chieh Hsu）为哈佛大学干细胞与再生生物系副教授，她的团队主要研究不同类型的细胞如何在发育、再生和修复过程中相互协调以维持组织功能。

图片来源：Nature

今年 1 月份，许雅捷团队还在 Nature 发表过一篇同样非常有趣的研究 ——Hyperactivation of sympathetic nerves drives depletion of melanocyte stem cells⁽²⁾。该研究发现交感神经的过度激活驱动了黑色素细胞干细胞的耗竭，为传说中的「一夜白头」提供了一定的理论依据。