Redox Biol：​华中科技大学同济医学院黄恺团队揭示这个抑癌基因在肥胖中的关键作用

FBW7（F-box and WD repeat domain-containing 7，FBW7）是肿瘤抑制因子，在人类癌症中是 F-box 蛋白家族中最常见的突变成员。FBW7 充当 SCF 型 E3 泛素连接酶的底物识别组件，控制蛋白酶体介导的许多原癌蛋白的降解 ⁽¹⁾。然而，FBW7 在代谢性疾病方面却鲜有研究。

图片来源：SEMINARS IN CANCER BIOLOGY

2020 年 8 月 15 日，华中科技大学同济医学院附属协和医院黄恺、王成团队在 Redox Biology 杂志上在线发表了题为 Myeloid FBW7 deficiency disrupts redox homeostasis and aggravates dietary-induced insulin resistance 的研究成果 ⁽²⁾。该项研究发现 FBW7 在肥胖相关的氧化应激和炎症中的关键作用，证明巨噬细胞 FBW7 是预防肥胖和胰岛素抵抗的新型潜在策略。该论文通讯作者兼第一作者为华中科技大学同济医学院附属协和医院王成。

图片来源：Redox Biology

研究内容

1. 高脂喂养髓系 FBW7 敲除的小鼠会加剧胰岛素抵抗、氧化应激和炎症反应

为了研究巨噬细胞中 FBW7 敲除是否引起代谢紊乱，研究人员构建了髓系细胞特异性 FBW7 敲除小鼠（FBW7^fl/flLysmCre^+/-），其与对照小鼠在高脂喂养 16 周后，FBW7^fl/flLysmCre^+/- 小鼠表现出较高的葡萄糖水平，胰岛素敏感性受损。同时发现 FBW7^fl/flLysmCre^+/- 小鼠腹部脂肪炎症因子基因表达谱上调， CD68⁺ 巨噬细胞的数量显着上调，且脂肪组织巨噬细胞 H₂O₂ 水平升高。

图片来源：Redox Biology

2. FBW7 介导 PKM2 的泛素化和降解

接下来，通过质谱技术分析了高脂饲养后小鼠腹腔巨噬细胞的差异表达蛋白，发现 PKM2（丙酮酸激酶 M2）在肽命中列表中得分最高。排除 FBW7 缺陷对 PKM2 转录水平的影响后，筛选得到 Ser37（第 37 位丝氨酸），位点突变后证明 FBW7 通过 Ser37 介导 PKM2 的泛素化。

图片来源：Redox Biology

3. FBW7 通过巨噬细胞中的 PKM2，转移糖酵解以抵抗氧化应激

研究人员分析了糖酵解代谢产物的水平，FBW7 缺失提高了丙酮酸激酶活性，与高 PKM2 水平相关，并导致磷酸戊糖途径通量减少，进而促使巨噬细胞中的氧化应激增加。同时，又使用 PKM2 抑制剂 Shikonin 处理高脂喂养髓系 FBW7 缺陷小鼠，发现其能改善 FBW7 缺陷小鼠的丙酮酸激酶活性异常，葡萄糖代谢和炎症反应。

图片来源：Redox Biology

4. FBW7 与肥胖相关糖尿病的发生呈负相关关系

最后，研究人员分类了人类肥胖样本，与对照组相比，其外周血单核细胞中 FBW7 的 mRNA 和蛋白水平均下降，同时观察到相对 FBW7 表达与血糖或血清 C 反应蛋白水平呈负相关，随着肥胖相关糖尿病的进展，外周血单核细胞中的 H₂O₂ 水平升高，这些数据共同表明，肥胖患者的巨噬细胞 FBW7 表达下调，且 FBW7 表达越低，氧化应激，炎症反应和葡萄糖水平越高。

图片来源：Redox Biology

研究意义

在过去的十年中，E3 泛素连接酶 FBW7 被证明参与细胞增殖，血管生成，细胞分化，肿瘤的发生和发展。该项工作首次揭示了 FBW7 在高脂喂养相关的代谢功能异常中的重要作用，FBW7 的缺失导致巨噬细胞的氧化应激增加，直接结果是各种细胞因子的分泌明显增加，其中， PKM2 充当糖酵解和氧化还原激活之间的桥梁，FBW7 / PKM2 / STAT3 轴可能为慢性代谢疾病的抗炎干预提供新思路。

图片来源：Redox Biology

参考文献：

1. Yumimoto K, et al. 2020, Semin Cancer Biol.

https:// doi:10.1016/j.semcancer.2020.02.017

2. Wang C, et al. 2020, Redox Biol. https:// doi:10.1016/j.redox.2020.101688

3. Cui D, et al. 2020, Cell Rep. https:// doi:10.1016/j.celrep.2019.12.032

4. Xie CM, et al. 2019, Cell Rep. https:// doi:10.1016/j.celrep.2019.02.052

5. Chong Z, et al. 2018, Cell Mol Immunol. https:// doi:10.1038/s41423-018-0167-z