Nature 子刊：头秃元凶「真面目」首次被揭穿，鹅厂程序员立功了

Nature 子刊：头秃元凶「真面目」首次被揭穿，鹅厂程序员立功了

好消息，好消息。

打工人的噩梦，脱发的元凶，它的高清大头照现在科学家扒！出！来！了！

就是它，脱发之源 SRD5A2（II 型 5a 还原酶）↑↑↑

这是 SRD5A2 的高分辨率三维蛋白质结构首次被破解，并且分辨率达到了 2.8 埃（1 埃 = 10^-7 毫米）。

也就是说，疗效更好的防脱新药，现在有了研发的关键靶点。

同时，知名治脱药物「非那雄胺」的防脱机制也在这项研究中被揭示。

这一来自南科大（Zhiyi Wei's lab）、匹兹堡大学（Cheng Zhang's lab）、新加坡 undefinedSTAR 研究所 (Fan Hao's lab) 和腾讯 AI Lab 的成果已经登上了 Nature Communications。

其中，AI 还立下了一桩大功。

具体如何，快来一起围观：

「秃如其来」的真凶

熬夜秃，不熬夜的，也秃了。

引起脱发的原因很多。

但对于二三十岁就秃了头的年轻人群来说，攻击范围最广、最顽固的「元凶」，是雄性激素脱发。

引起雄脱的原因，就是毛囊杀手 ——DHT（二氢睾酮）。

人体内的睾酮（男女体内都有）在 SRD5A2 的作用下，可进一步代谢为与毛囊雄激素受体结合能力更强的 DHT。

DHT 进入细胞后，会对代谢系统产生作用，使作为能量源的 ATP 无法产生，从而无法进行毛发的蛋白合成。毛母细胞因此失去活力，角质化形成休止期毛发，大概三个月后就会脱落。

在对抗脱发的斗争中，人们早就了解到 SRD5A2 还原酶是导致雄脱的幕后「真凶」，也偶然间发现了治疗前列腺增生的非那雄胺有抑制 SRD5A2 的作用，并将它作为治疗雄脱的主要药物。

但直到最近，SRD5A2 的高分辨率蛋白质结构才首次被破解：

与细菌甾醇还原酶 MaSR1 不同的是，SRD5A2 具有独特的七次跨膜结构，由 6 个环连接：

团队根据羟基侧富含的正电荷残基，将羧基末端的环 (C-loop) 面对细胞质，将氨基末端环 (N-loop) 面对内质网腔。

此外，氨基末端残基 C5N 与环 4（L4）中的 C133L4 形成二硫键，这表明氨基端侧面对的正是内置网腔位置，这是因为细胞质部分拥有还原性环境。

至于为什么非那雄胺（Finasteride）能够抑制 SRD5A2，首先要从 SRD5A2 的作用讲起。

图 a 表示的是 SRD5A2 通过还原睾酮的双键，将睾酮转化为二氢睾酮。

而非那雄胺的作用，则是通过本身结构中的侧链（图 b 中的 R 基），连接到 SRD5A2 的酰胺基链，形成二氢非那雄胺（DHF），提前「预支」掉 SRD5A2 的还原作用。

在蛋白质结构 3D 示意图中，粉红色标出的部分就是二氢非那雄胺，而与之链接的青色部分，是 SRD5A2 的酰胺基链，也就是通常还原性辅酶 II 中的主要功能性结构 NADP。

你可能会问，既然已经发现了针对雄性激素脱发的有效治疗药物，再做如此深入的基础研究，有什么重要性？

其实，了解蛋白质的微观结构，能够更好地摸清它的性质，当然就能根据这些性质针对性地利用。

比如，目前的非那雄胺并不是治疗雄性激素脱发的完美方案。

首先，非那雄胺具有一定的副作用风险，比如有概率引起男性阳痿，按照美国 FDA 记录的数据，这个概率在 2% 左右。

而且，停药之后，没了「预支」SRD5A2 还原作用的非那雄胺，脱发很可能复发。

除了引起阳痿、疗效反弹，非那雄胺还有一个很大的局限性，即女性不能使用，一是因为确实没什么效果，二是会对生理周期产生影响。

而了解了 SRD5A2 的结构和非那雄胺作用机制，可以让科研人员模仿类似机制研制出副作用更轻的替代药品，或者从基因侧入手，抑制 SRD5A2 的表达。

不仅如此，对于 SRD5A2 活性失调引发的各种疾病，这一成果也有着重要的参考价值。

如何破解 SRD5A2「真面目」

所以，研究人员们具体是如何得到 SRD5A2 的高分辨率结构信息的呢？

「从头折叠」

想要破解 SRD5A2 的真面目，主要的技术难点在于，它具有独特的 7 次跨膜结构，与人类全部已知结构的蛋白质差异较大，难以通过常用的「模板建模」方法获得初始构型，来解析晶体数据。

于是，研究人员基于腾讯 AI Lab 开发的 tFold 工具，采用了「从头折叠（de novo folding）」的方法。该方法可以不依赖于模板来预测蛋白质结构。

具体而言，参照蛋白质结构预测算法 trRosetta，首先，根据序列比对文件来预测氨基酸之间的距离和朝向分布，并将其转化为势能。

然后，用这一结果作为约束条件，与粗粒度的能量优化一起输入蛋白质建模工具 Rosetta。

最后，根据 Rosetta 能量，选择满足约束条件的最佳结构。

在这个实现过程中，tFold 工具提供了三项技术辅助，进一步提高了从头折叠方法蛋白结构预测的精度：

腾讯 AI Lab 研发的多数据来源融合（multi-source fusion）技术，用来挖掘多组多序列联配（multiplesequence alignment, MSA）中的共进化信息。

主要是借助多个不同的 MSA（多重序列对比）搜索工具，在不同的参数、不同来源的蛋白序列数据库下，得到的具有多样性的 MSA，然后再采用一种深度学习技术将其包含的共进化信息给融合起来。

深度交叉注意力残差网络（deep cross-attention residual network，DCARN），能大幅提高残基对距离、取向矩阵等重要蛋白 2D 结构信息的预测精度。

其核心在于利用互相交叉的 2D 注意力机制，来更有效的捕捉远程的残基对相互作用。这种 2D 注意力机制的表现能力，比通常的深度卷积神经网络更强。

模板辅助自由建模（Template-basedFree Modeling, TBFM）方法，将自由建模（Free Modeling, FM）和模板建模（Template-based Modeling, TBM）生成的 3D 模型中的结构信息加以有效融合，从而提高最终 3D 建模的准确性。

其核心是，将 TBM 得到的 3D 模型中的残基对 2D 结构信息，以一种输入特征的方式，添加到预测 2D 结构特征的深度交叉注意力残差网络当中去，更好的帮助该网络进行 2D 结构特征的预测。

这样，即便在某些情况下 TBM 得到的 3D 模型精度不高，但其中的部分残基对结构信息（例如某些很保守的距离，或者取向）依然可以被有效的利用，从而更好的帮助 FM 进行精确的折叠。

值得一提的是，预测 SRD5A2 这个蛋白，tFold 只花费了 2 小时左右的时间。

X 射线数据收集和结构测定

研究人员还在美国阿贡国家实验室收集到了 SRD5A2 蛋白质晶体的 X 射线衍射数据。并使用 HKL2000 软件对来自 5 个晶体的数据集进行了处理和合并。

为了确定晶体结构的相位，研究人员采用从头折叠结构模型作为分子置换的搜索模型，使得 SRD5A2 的结构精度达到了 2.8 埃。

One More Thing

现在，tFold 公测版本已通过腾讯「云深智药」平台官网对外开放，蛋白质结构预测、虚拟筛选、分子生成、ADMET 预测等功能都可以免费使用。

用户可以手动输入待预测的氨基酸序列或从本地上传 FASTA 格式的序列文件。在经过一定时间的计算之后，用户即可得到使用 「从头折叠」方法预测得到高精确度蛋白结构。

依托大数据挖掘与机器学习等先进技术优势，鹅厂的技术人们正致力于推动 AI 与医疗产业的深度结合，为社会整体医疗水平提升提供助力～

真诚祝愿未来有一天，世界和平，没有秃顶！