带有死亡结构域的Fas 结合蛋白 带有死亡结构域的Fas结合蛋白(Fas-associating protein with death domain，FADD)是分子质量为23kDa的胞质蛋白质。人类FADD基因编码区长约2．6kb，有2个外显子，其间被一长约2kb的内含子分隔。外显子1长286bp，编码N端诱导细胞凋亡所必须的死亡效应结构域(deatheffectdomain，DED)；外显子2长341bp，编码死亡结构域(DD)，此DD基因与Fas以及TNFRd的DD编码基因相比，有25％～30％的同源性。因此，FADD蛋白实质上可分为两部分，C端(DD结构域)负责和Fas分子胞内段上的DD结构域相结合，而N端(DED)则负责将死亡信号进一步向下传递。 人类FADD基因定位于第11号染色体llql3.3。上面提到，FADD蛋白可以以其C端DD和Fas分子的DD结合，由此引起N端的DED随即与胱天蛋白酶caspase 8(又称FLICE／MACH-1)分子上无活性的酶原因嗜同性互作(omophilic interaction)而相互结合。

NK细胞杀伤机制 1．释放杀伤介质杀伤靶细胞(1)NK细胞毒因子：NK细胞可释放可溶性NK细胞毒因子(NKcytotoxicfactors，NKCF)，与靶细胞表面NKCF受体结合，选择性杀伤靶细胞。 (2)肿瘤坏死因子：活化的NK细胞可释放TNF-a和TNFp(LT)，TNF通过各种机制杀伤靶细胞：例如，改变靶细胞溶酶体的稳定性，导致各种水解酶外漏；影响细胞膜磷脂代谢；改变靶细胞糖代谢，使组织中pH降低。TNF和FasL一样，也可激活靶细胞凋亡途径。 (3)IFN-7：NK细胞可以释放IFN-~,而起到激活Mrp、促进MHC分子表达和抗原提呈，加强免疫应答。 2．颗粒胞吐 这一杀伤机制与CTL相似。因为在NK细胞的胞质内同样含有大量颗粒，这些颗粒中含有穿孔素与颗粒酶。但与CTL不同的是，NK细胞的胞质内总是含有这些颗粒，当NK细胞靠近靶细胞时，即发生脱颗粒，在与靶细胞相接处释放出穿孔素与颗粒酶。穿孔素在靶细胞膜上成孔并使之裂解；颗粒酶(至少包括Gz-B、胰酶―2、Gz-A、Gz-H和Gz-M)则进入胞质通过裂解甲硫氨酸、亮氨酸等，活化细胞凋亡途径。其中Gz-M是NK细胞所特有的颗粒酶

细胞因子和巨噬细胞的效应作用 1．细胞因子的效应功能 细胞因子参与效应细胞的分化成熟，增强效应细胞杀伤中的多种分子的表达。如IL-1能刺激T、B细胞的增殖与分化，刺激造血细胞、参与炎症反应。IL-2促进T、B细胞的分化成熟，上调CTL、NK等效应细胞表面黏附分子(如LFA，CTLA等)的表达，增强CTL、NK细胞、M甲的杀伤活性。IL-4诱导IgE、IgGl产生；IL-5诱导IgA产生。IL-12能促进CTL、NK细胞的杀伤功能，并诱导细胞免疫。 TNF作为一种细胞因子，不仅具有抗病毒复制作用，还有抗肿瘤、控制细胞增殖等效应作用。上面提到，TNF可通过多种途径杀伤靶细胞。另外，TNF尚可通过TNFRl启动细胞凋亡途径，其相应的信号转导与Fas-FasL介导的途径既有相似性又有不同。 TNF介导的细胞死亡信号转导途径TRADD：TNF受体相关死亡区域；RIP：受体相互作用蛋白；TRAF2：TNF相关因子2； NIK：NExB诱导激酶；IKK：LxB激酶复合体抑制因子。 2．巨噬细胞的激活与杀伤作用 单核

TLR 信号转导的反馈调节 TLR相关信号转导引起多种促炎症细胞因子的分泌，除了介导炎症反应，过量出现的炎症介质可能引起全身性疾病，甚至引起死亡，包括LPS引起的内毒素休克(endotoxic shock)。为此，免疫系统必需启动相应的调节机制，对模式识别受体(PRR)介导的固有免疫应答实施反馈调控。 固有免疫应答中的双时相负向调节 近年提出的一种双时相反馈调节机制。早期相中，P1 3K的激活起重要作用。当病原体相关分子模式(PAMP)触发相应的PRR之后，激活的P1 3K可启动一个“早期相安全系统”，使以炎症反应为代表的固有应答保持在一个适度的水平。其机制是P1 3K使P1 3P发生磷酸化，激活蛋白激酶B(PKB)，进一步使参与死亡信号转导的凋亡信号调节激酶l(ASKl)活化，对抗NF-~cB和MAPK相关的信号途径，遏制促炎症细胞因子基因的转录。 然后进入后续相，特点是多种胞内分子和跨膜分子进一步参与对TLR介导信号转导的抑制，引起持续免疫耐受。 这些分子包括：①IRAK-M：功能是抑制蛋白激酶IRAKl／I

通过抑制信号途径调控细胞因子的激活 Jak PTK和转录因子STAT是细胞因子受体相关信号转导中普遍启用的信号分子，也是细胞因子发挥效应功能的重要启动因素。有四种因素或途径对Jak―STAT信号途径实施反馈调节：①发挥脱磷酸化作用的蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)，如PTPl(SHPl)、SHP2和CD45；②针对已激活STAT的蛋白抑制分子(protelninbibitor。factivatedSTAT，PIAS)；③细胞因子信号转导抑制蛋白(SOCS)。④泛素―蛋白酶体途径对Jak蛋白激酶的降解。下面着重介绍后面两种反馈机制。 细胞因子Jak-STAT信号途径的反馈调节 四种反馈调节分别由细胞因子信号转导抑制蛋白(S()CS)、蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)、针对已激活S丁AT的蛋白抑制分子(冈AS)和泛素―蛋白酶体降解所承担。 1．泛素化、类泛素化与反馈调节 胞内蛋白质分子上的赖氨酸残基可在泛素转移酶E3的作用下接上泛素，形成带有泛素聚合链的泛素化蛋白，后者可通过胞质中的蛋白酶体降解成肽段而失活。泛素化属于转录后的蛋

SOCS 蛋白以负反馈环路调控细胞因子的信号转导 当细胞因子末与受体结合时，受体分子相连的Jak和转录因子STAT皆处于未激活状态。受体一旦与配体结合(图12-4B)，跨膜分子间的成簇作用使与之相连的JakPTK彼此靠近，因相互磷酸化而激活。激活的Jak，一方面使受体分子胞内段上的酪氨酸发生磷酸化，招募带有SH2结构域的STAT转录因子，并使得STAT活化而形成同源二聚体，转位后启动多种基因发生转录，行使其生物学功能。 重要的是，STAT同源二聚体的转位，也使得SOCS编码基因激活，其基因家族诸多产物中的SOCS3、SOCSl和CIS，可直接作用于已经激活的Jak，或是与受体分子胞内段的活性部分结合．使STAT无法被招募。部分原因，是因为前两种SOCS蛋白分子的N端各有一个激酶抑制区，该区与Jak结合的亲和力很高。图12-4C进一步显示，这些SOCS蛋白还具有启动细胞泛素化的能力。其原理是，所有SOCS蛋白羧基端皆有一特定结构域称为SOCS框，能够与延伸蛋白(elongin)B和C等形成复合物，此即为上面提到的E3泛素连接酶，该酶专一性地使SOCS

补体调节蛋白作用的同源限制性 补体调节蛋白抑制功能的发挥往往具有同源限制性，即要求被调节的补体成分属于同一物种，否则补体将因得不到有效的反馈调节信号而持续激活，损伤相应的靶细胞和组织。一个典型的例子见于异种器官移植。图12-5展示的是猪-人非协调性器官移植体外膜型的一部分，即将猪器官作离体人血灌注，因而供者器官血管内流淌的是人的血液。人血中存在大量天然抗体(主要是IgM)，在识别猪血管内皮细胞表达的超急性排斥抗原(HRA)即。牛乳糖基(aGal)后，迅速激活补体级联反应，最终产生攻膜复合物，损伤表达c~Gal的血管内皮细胞，再加上其他的机制(包括组织因子等的激活)，引起血小板聚集，血栓形成，移植物坏死。其发生速度很快，一般在供血开始后1 h左右即造成血管阻塞，称为超急性排斥。但这种情况在同种异体器官移植中不会发生，因为移植物血管内皮细胞表达的补体调节蛋白来自同一物种，阻抑了补体的杀伤作用。然而，此处的异种移植表达于血管内皮细胞表面的补体调节蛋白如DAF却是猪源性的，无法对血管内激活的人源性补体分子行使抑制作用，即不能和人的C2b竞争性结合人的C4b，因而不能阻

免疫- 内分泌- 神经系统的相互作用和调节 免疫系统行使功能时，往往与其他系统发生相互作用，特别是神经和内分泌系统。众所周知，紧张和精神压力可加速免疫相关疾病的进程，内分泌失调也制约着疾病的发生和发展。除了针对神经内分泌系统特定成分可产生抗体应答，此类相互作用一般以固有免疫为主。 神经递质、内分泌激素、受体、免疫细胞及免疫分子之间存在千丝万缕的联系，其中可以构成调节性网络的，主要包括以下方面。 (1)神经内分泌因子影响免疫应答：免疫细胞带有能接受各种激素信号的受体，皮质类固醇和雄激素等内分泌因子可通过相应受体下调免疫反应；而雌激素、生长激素、甲状腺素、胰岛素等则增强免疫应答。 (2)抗体和细胞因子作用于神经内分泌系统：针对神经递质受体和激素受体的抗体将和相应配体发生竞争，并可出现类似抗抗体(抗独特型抗体，详后)的结构，以网络形式相互制约。 (3)多种细胞因子如ILl、IL6和TNF-。通过下丘脑-垂体-肾上腺轴线，刺激皮质激素的合成，后者可下调Thl和M妒的活性，使细胞因子分泌量下

免疫细胞激活信号转导的抑制性分子和受体 1．信号转导中两类功能相反的分子 第一章提到，免疫细胞特别是淋巴细胞受体启动的信号转导涉及蛋白质磷酸化。而磷酸化和脱磷酸化是一个作用相反可以相互转化的过程，分别由PTK和PTP所促成。因而，对免疫细胞的激活而言，PTK和PTP是一组对立成分，分别参与活化信号及抑制信号的传递。 然而，游离于胞质中的PTK和PTP要行使功能，必需被招募到胞膜内侧，并聚集在受体跨膜分子附近。这一任务的完成，依赖于受体或受体相关分子胞内段上两种独特的结构：ITAM和ITIM。两者皆富含酪氨酸残基(Y)，该残基一旦发生磷酸化(y-py)，所在基序可以和一种叫SH2的结构域相结合，从而把多种带有SH2结构域的分子招募到胞膜内侧。其主要者，即分别为游离子胞质中功能相反的FFK和FFP。在这个意义上，ITAM和ITIM也是一组对立的成分。 2．免疫细胞活化中两类功能相反的受体 激活性受体胞内段通常携带ITAM，基本结构为YxxL或YxxV。除了Y为酪氨酸外，L／V为亮氨酸或缬氨酸，x代表任意氨基酸。在胞膜相连PTK(称Src

各种免疫细胞的抑制性受体及其反馈调节 1．协同信号分子介导T细胞增殖的反馈调节 T细胞的激活需要双重信号。第一信号(识别信号)来自TCR和抗原肽的结合；第二信号(激活信号)来自协同刺激受体与其配体的结合。第一章提到协同刺激分子已统称为共信号分子，它们分属两个不同的家族，而且，家族中的成员，有的发挥正向刺激作用，有的行使负向调节功能。 能够为T细胞激活提供第二信号的激活性受体很多，如多种黏附分子，但其中主要者为共信号受体家族中的CD28。抑制性受体包括CTLA-4、PD-1和BTLA等，三者胞内段皆带有ITIM结构域，配体分别为具有抑制作用的共信号分子B7-1／B7-2、PD-1L(B7-H1)和属于TNF受体家族的疱疹病毒入侵介导蛋白(HVEM)。这里出现一个有意义的现象：激活性受体CD28及抑制性受体CTLA-4的配体分子，都是B7-1和B7-2。免疫系统对此作出的“安排”是：CTLA-4的表达一般在T细胞从TCR得到第一信号并从CD28得到第二信号后约24h，属诱导性表达。由于B7-l／B7-2对CTLA-4的亲和力明显高于对CD28

杀伤细胞抑制性受体调节NK 细胞活性 NK细胞(还包括一些CD8 CTL)的激活性和抑制性受体己被阐明。就胞内段都带有ITIM的抑制性受体而言，分成三种类型。一类称KIR，受体分子的胞外部分由2一3个Ig结构域组成，配体是一些特定的HLAI类分子和非经典的HLA-G分子；另一类属KLR，在人体中称CD94／NKG2A，主要识别由工类分子HLA-E提呈的肽段。第三类为ILT(杀伤细胞Ig样转录体)，主要配体为HLAI类分子。3结构域。抑制性受体一旦被激活，由胞内段汀IM参与启动的抑制信号开始发送，由杀伤性(激活性)受体转导的信号遂告失效，NK细胞难以显示杀伤活性。 在多种小鼠品系中进行的一项调查，发现带有不同Fc~RⅡ-B等位基因的品系，可以对抗体应答出现明显差异。而且发现，决定小鼠是属于抗体产生的易感者(S)还是抵抗者(R)，不是由坐落在MHC复合体中的基因，而是由FcγRⅡ-B编码基因的结构变异所决定。 小鼠品系产生抗Ⅺ月抗体的能力受抑制性受体FcvRII-B不同等位基因的调控 三个小鼠易感品系MRL、NZB和BX

适应性调节T 细胞-- Thl 和Th2 适应性调节T细胞(aTreg)又称诱导性调节T细胞(iTreg)，一般在外周因抗原激发而产生，可以从自然调节性T细胞分化而来，也可以来自其他初始T细胞。它们一般不表达CEE5分子和Fo印3，但这一点因亚群和接触抗原的条件不同而异。重要的是，适应性调节T细胞的分化和发挥功能必需有特定细胞因子的参与，这一点不同于nTreg。 首先，Thl和Th2是两种和临床疾病关系密切的效应性CD4T细胞亚群，这一点，在第九章中已有明确的表述。Thl主要介导细胞免疫和炎症反应、抗病毒和抗胞内寄生菌感染，参与移植物排斥；Th2主要涉及B细胞增殖、抗体产生、超敏反应和抗寄生虫免疫。两群细胞分泌的细胞因子不同，其中关键性细胞因子，Thl是IFN-丁，Th2是IL4。 Thl／Th2作为适应性调节T细胞亚群的特点及相互拮抗作用 Thl和Th2亚群各自借助分泌的细胞因子和激活的亚群专一性转录因子以调节性T细胞的形式抑制另一亚群的分化。 然而，Thl／Th2的分化和行使功能又符合适应性调节T细胞的条件

独特型网络与抗原的内影像 结构上，独特型主要覆盖抗体分子或BCR分子的抗原结合部位即互补决定区(CDR)， 另一些则分布在接近CDR的非抗原结合部分。这样，抗独特型抗体可以有两种，分别针对抗体分子可变区的支架部分(α型，称Ab2α)和抗原结合部位(β型，称Ab2β)。值得注意的是，抗独特型抗体中的Ab2p，因其结构和抗原表位相似，并能与抗原竞争性地和Abl结合，因而β型的抗独特型抗体被称为体内的抗原内影像(internal image)。 独特型网络及抗原内影像示意图 左侧为完整抗体分子。紫色圈示意放大部分。针对抗原表位的抗体为第一抗体(Abl)，其橙色区域为独特型(Id)。针对Id可产生两种抗抗体即Ab2，又称抗独特型抗体(Aid)。其中Ab2α针对Id的支架部分；Ab2β(深红色)针对Id中的抗原结合部位。因而Ab2β和抗原表位的结构相似，称为抗原内影像。针对Ab2还可以产生Ab3。图中只给出识别Ab2β的两种Ab3。此外还可以有Ab4等。由此形成网络。 抗抗体中的Ab2α和Ab2β都可作为一种负反馈因素，

以抗体独特型为核心的主要两种调控格局 1．通过第二抗体增强机体对抗原的特异性应答 这一调控主要包括两方面。第一方面是应用抗原内影像(Ab2p)所具有的结构特点，通过分取Ab2p，大量诱导Abl(或Ab3)，后者一方面可特异性作用于抗原；另一方面封闭Ab2，解除其对Abl的阻抑作用。这样，多量Ab2p引入机体后，有望整体上增强对抗原的特异性应答。 利用独特型网络进行免疫干预的两种主要途径 A.引入一部分有待清除的Abl，在体内大量诱导Ab2，由Ab2发挥负向调节作用，抑制体内原有的Abl，削弱机体对抗原的特异性应答；B。借助抗原内影像直接制备Abl／Ab3，增强机体对抗原的特异性应答。 但为什么不用纯化的抗原直接诱导Abl并让后者回输而增强针对该抗原的特异性应答?因为有些抗原和病原体成分(如AIDS病毒及肿瘤抗原)不适于进行体内免疫。采用体内的抗原内影像替代抗原，既无毒性，又具有相似的免疫原性，有利于发展高度特异的、安全的免疫干预手段。这也是独特型网络的妙处所在。 2．通过第二抗体抑制机体对抗原的特异性

激活诱导的细胞死亡对特异性抗原应答的反馈调节 激活诱导的细胞死亡是抗原特异淋巴细胞克隆容量的限制因素。 Fas是由325个氨基酸残基组成的受体分子。三聚体Fas分子一旦和配体FasI。结合，可启动死亡信号转导，最终引起细胞凋亡。Fas作为一种普遍表达的受体分子，可以出现在包括淋巴细胞在内的多种细胞表面，但FasL的大量表达通常只见于活化的T细胞(特别是活化的CTL)和NK细胞。因而已被激活的CTL，往往能够最有效地以凋亡途径杀伤表达Fas分子的靶细胞。 相伴而行的问题也就来了。因为被抗原激活而大量表达FasL的效应性CTL，在采用所分泌的FasL杀伤Fas阳性的靶目标之后，对于因抗原激发而同样表达Fas分子的T、B细胞，必然存在自我杀伤的潜在危险。这一点，已显示得十分清楚。这是可以同时清除活化T、B细胞的一种自杀程序，称为激活诱导的细胞死亡(AICD)。显然，作出牺牲的不是所有的淋巴细胞，仅仅是被抗原活化并发生克隆扩增的那一小部分。因而AICD属于一类高度特异性的生理性反馈调节，其目标是限制抗原特异淋巴细胞克隆的容量。在这个意义上，淋巴细

AICD 的失效引发临床疾病 Fas或FasL基因发生突变后，可因其产物无法相互配接而不能启动死亡信号转导，反馈调节难以奏效。例如对于不断受到自身抗原刺激的淋巴细胞克隆，反馈调节无效意味着细胞增殖失控，成为一群病理性自身反应性淋巴细胞，引起淋巴结和脾脏肿大，产生大量自身抗体，呈现SLE样的全身性反应。Fas和FasL的突变分别见于lpr及gld突变型小鼠。人类中相应的疾病称自身免疫性淋巴细胞增生综合征(ALPS)。ALPS患儿也出现淋巴细胞大量扩增、淋巴结和脾脏肿大，并有溶血性贫血和中性粒细胞减少等症状，仔细检查患儿的Fas和FasL基因是否有突变。每每获阳性结果。 Fas和FasL突变使AICD介导的反馈调节失效并引起自身免疫病 A。因基因突变，Fas分子死亡结构域的异亮氨酸和F3sL分子C端的苯丙氨酸分别被天门冬氨酸和亮氨酸取代，lpr和Jld小鼠中不再出现Fas相关的凋亡，引起SLE样自身免疫病； a相似机制使识别自身抗原的人淋巴细胞增殖不能发生AICD及克隆收缩，引发自身免疫性淋巴细胞增生综合征。 患者淋巴细胞大量扩

最适免疫应答格局的群体调节 一、病原体对个体抗病能力的选择 抗原进入机体后，选择性地使带有相应BCR／TCR的细胞克隆发生扩增，产生特异性的效应分子和效应细胞。由此区分出针对该抗原的高反应性淋巴细胞克隆和与该抗原无关的淋巴细胞群。要保证所有进入机体的抗原都有高反应性的细胞克隆被选择出来发生扩增，必须有一个很大的克隆储备，这一储备，主要体现在由BCR／TCR基因多样性构成的受体库。没有显示多样性的受体库，即不会有上面提到的独特型网络，以及AICD对特异，陛应答的反馈调节。因而多样性不仅是免疫应答特异性产生的基础，也是特异性免疫调节发生的条件。 在群体水平，对应于细胞克隆的是个体。种群是由对抗原具有不同应答能力的个体所组成。早期研究揭示，个体间免疫应答能力的差异由免疫应答基因(1r基因)所决定，现知Jr基因即是特定的MHC等位基因(或单体型)。换言之，MHC不同的等位基因是个体免疫应答能力差异的主要决定者。相比于BCR／TCR的多样性储备可为独特型及AICD的反馈调节提供基础，MHC的多态性则是群体水平免疫调节得以产生的条件

群体水平的免疫调节增强种群的应变能力 BCR／TCR受体库多样性所提供的调节，得益者是整个个体，而不是细胞克隆。相比之下，MHC多态性在群体水平提供的调节，得益者是整个物种，而不是个体。因为MHC多态性所造就的是免疫应答能力各不相同的个体。此一时，这一类个体生存力强，彼一时，那一部分个体适应性好，其总体效应，是在群体水平赋予物种极大的应变能力。结果是，各种病原体袭来时，该物种不会“全军覆没”。这是长期自然选择的结果。 自然选择在群体水平参与免疫调节的另一个例子，是人群抗寄生虫免疫能力的增强和特应性个体数量上升的关系。在人类经济和文明有待发展的早期，或是现时经济发展仍属滞后的国家和地区，寄生虫特别是蠕虫的持续感染，是一个普遍存在的卫生问题和社会现象。此时，对于受染个体，其Th2亚群的激活和相关IL-4及IgE的产生，对抗寄生虫感染上有重要意义，如果由此形成的抗病优势有基因的参与或部分由基因决定，长期的自然选择在赋予这些个体更强生存力的同时，也选择出了IL-4和特定IgE编码基因，以及促使肥大细胞和嗜酸粒细胞产生和分化的因素，使它们的频率上升或

免疫干预-- 对正常免疫应答途径的人为修饰 免疫干预包括对免疫应答途径和对免疫调节途径实施变格这样两个方面。 免疫应答过程中的识别相、中枢相和效应相所涉及的各个步骤和环节，都可以人为地进行增强、减弱和修饰。这一修饰，可以是全身性的，也可以是局部的；可以在个体水平，也可以在细胞和分子水平，甚至在群体水平。应该说，干预手段已日见增多，包括采用抗原激动剂(agonist)和拮抗剂(antagonist)增强和减弱抗原特异性应答；采用免疫刺激剂和免疫抑制剂改变免疫细胞的增殖、分化和应答的格局和强度；改变抗原加工提呈中的胞质溶胶途径和溶酶体途径，通过其中伴侣分子改变T细胞对抗原的识别格局；以及采用基因导入、基因修饰和基因干扰等手段改变免疫分子的产生和表达等。以下仅列举一些和抗原有关的免疫干预例子。 结构相似抗原的竞争现象 采用结构相似的抗原阻抑特异性抗体应答 结构相似的抗原可以竞争性结合特定的抗体。两种结构相似的天然抗原绵羊红细胞(SRBC)和马红细胞(HRBC)，采用Jerne首创的空斑形成

免疫干预-- 增强和阻断反馈调节途径 例如，针对免疫细胞抑制性受体的反馈信号进行干预，已成为一种十分有希望的调控免疫应答及相应临床疾病的途径。以T细胞活化第二信号中的激活性受体和抑制性受体的相互作用为例，为了阻抑和减弱T细胞的激活(对移植物排斥和自身免疫病)，可以封闭CD28介导的信号转导。手段很多，如抗CD28封闭性抗体的应用，去除相应的配体B7分子等。近年来发展起来的CTLA4-Ig融合蛋白已开始用于诱导移植耐受。其原理是，将编码CTLA4胞外段的基因与免疫球蛋白Fc段编码基因融合，产物保持了和B7结合的高亲和力，又因Ig的参与使分子质量加大而提高其体内停留时间。此制剂可大量消耗B?分子，使CD28陷于无配体配接的状态，第二信号的转导遂告无效，该T细胞得不到第二信号而进入失能状态。 在另一方面，为了增强T细胞的活性(抗肿瘤和抗感染)，可以采用阻抑CTLA-4受体介导的抑制性信号转导。可以看出，采用抗CTLA-4的封闭性抗体，通过阻抑T细胞激活的信号，可以使刚开始生长的肿瘤完全消退，实验小鼠长期成活。而对照组中，肿瘤的迅速生长使荷瘤小鼠在